继发性嗜血性淋巴细胞增生症治疗进展

彭 玲(综述)，尹晓林(审校)

(中国人民解放军第三○三医院血液科，南宁 530021)

嗜血性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome，HLH)又称嗜血细胞综合征，是一组由于各种致病因素导致机体免疫功能紊乱引起单核/巨噬细胞系统反应性增生、释放大量细胞因子、严重损坏脏器功能的疾病。根据发病机制，HLH可分为家族性HLH和继发性HLH。家族性HLH是隐性遗传性疾病，多数于2岁内起病，病情凶险。在采用以依托泊苷(etoposide，VP-16)、环孢素、激素为主，序贯造血干细胞移植的HLH-94及其改良HLH-04方案后，生存取得明显的进步［1］。然而，临床更常见的是继发性HLH。日本全国范围的调查表明，576例 HLH患者中仅20例(3.5%)为家族性HLH，绝大多数HLH为继发性［2］。继发性HLH的治疗选择与原发病有很大的关联，现综述如下。

1 感染相关性HLH

感染相关性HLH主要分为两大类:EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)感染相关者和非 EB病毒感染相关者，两者的治疗原则颇为不同。对亚州人群来说，EBV是HLH的主要病因。日本的调查表明约1/3的HLH继发于EBV感染［2］。越南的一所儿童医院调查的33例HLH患者中，仅2例为家族性HLH［3］。在引入HLH-94或 HLH-04方案之前，EBV相关HLH的治疗效果差，死亡风险高。Janka等［4］总结了1998年前报道的121例EBV-HLH患者，99例进行了随访，其中72例死亡，病死率高达72.3%。

Imashuku等［5］率先提出早期应用VP-16和免疫治疗17例EBV相关HLH，其中14例达到持续CR。患者的预后与应用VP-16的时机有关，起病后4周内未接受VP-16者，死亡的风险增高14倍。30例早期(4周内)接受VP-16者，28例长期生存;而17例未及时接受VP-16治疗者，仅 9 例长期生存［6］。对78例EBV相关HLH患者采用以VP-16为主的化疗，平均随访43个月，其中 59 例(75.9%)存活［7］。

对疾病顽固者，需考虑行移植。上述78例患者中12例行骨髓移植，9例生存良好，3例死亡者均死于移植相关并发症。2例移植物失败者，在自体造血恢复后病情仍处于缓解状态［7］。Ohga等［8］总结了14例造血干细胞移植治疗EBV-HLH的患者，其中11例接受异基因移植，3例接受自体移植。平均自诊断至移植时间为5.8个月(1.8～24个月)。14例中12例存活，2例出现早期死亡，存活率为(85.4±9.4)%。尤其值得注意的是，即使移植失败或是移植后复发，仍可获得长期生存。

VP-16主要的远期不良反应是第二肿瘤。对81例EBV相关的HLH患者平均随访44个月，仅1例出现急性髓系白血病。使用VP-16低于1 g/m2者，其预后差［9］。因此，早期使用VP-16的收益要大于其风险。也有学者推荐根据危险程度进行分层治疗。对低危者单用激素或联用环孢素;高危者再加用VP-16;顽固和复发者可考虑行骨髓移植。

除EBV感染外，其他的病毒感染相关性HLH，针对基础疾病的治疗可使60%～70%的患者痊愈［10］。激素是治疗的基石，通常主张使用能够透过血脑屏障的激素。人免疫球蛋白由于不良反应少、有效而被广泛使用。观察表明，使用人免疫球蛋白可使治疗有效率从和36%提高至78%［11］。

结核也是引起HLH的常见原因。Brastianos等［12］总结了36例结核相关HLH患者，平均年龄为44岁。其中29例接受治疗，9例单独应用抗结核治疗;20例在结核基础上联合免疫调节(主要是激素)治疗。联合治疗者20例中，12例存活;9例单纯结核治疗者，7例存活。未接受治疗的7例患者则全部死亡。

2 结缔组织病相关性HLH

并发于自身免疫性疾病的HLH又被称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)。对MAS的诊断尚缺乏明确的标准，但多数学者认为MAS是HLH的一种表现形式［13］。容易合并HLH的结缔组织病包括系统性红斑狼疮(systemic lupus eythematosus，SLE)、成人 Still病等。对于继发性巨噬细胞活化综合征，主张以支持治疗和大剂量可的松为一线治疗，顽固者以二线治疗，如环孢素、VP-16、人免疫球蛋白等［13］。

Lambotte等［14］报道了12例15次SLE合并HLH患者。与淋巴瘤相关的HLH相比，SLE合并HLH患者较少出现肝脾肿大(分别为13%和17%)，但53%的患者出现心脏损害。6例次患者采用大剂量人免疫球蛋白治疗［1 g/(Kg·d)］，仅1例出现短暂疗效。除1例患者外均采用糖皮质激素治疗，反应良好，但有2例需采用环磷酰胺治疗。3例患者出现HLH复发，甚至在较大剂量泼尼松(35 mg/d)维持时亦有复发。仅1例患者在HLH前诊断SLE，9例患者同时诊断HLH和SLE。平均随访88个月，1例死亡，1例失访，其余存活。

成人Still病合并HLH与MUNC13-4的基因的多态性有关［15］。其共同的基础在于自然杀伤(natural killer，NK)细胞活性的下降［16］。Hot等［17］观察了 52例成人Still病患者，其中8例合并HLH，发生率为15.3%。7例患者为同时起病。2例患者反复发作，其中1例反复发作4次，1例反复发作8次。所有患者均采用大剂量激素(通常是甲泼尼龙每天2～3 mg/kg)。与SLE患者不同，人免疫球蛋白在6例患者中仅2例无效。定期输注人免疫球蛋白似乎可以预防复发。所有患者随访2～15年，均无病存活。

Fukaya等［18］观察了1014例系统性自身免疫性疾病患者，30例(3.0%)合并 HLH，死亡 4例(13.3%)。自风湿性疾病至HLH发病间隔平均为5.7年。4例经去除诱因治疗(停止可疑药物;治疗感染等)后缓解。26例均采用单一的大剂量激素治疗，12例(36.2%)有效。4例早期死亡。剩余10例改用其他免疫抑制治疗(2例环磷酰胺;5例环孢素;2例环孢素无效后改用它克莫司)，8例(80%)有效。

3 淋巴瘤相关性HLH

肿瘤引起的HLH中，淋巴瘤占绝大多数，其中T细胞淋巴瘤是主要的病因。陈捷等［19］总结了28例淋巴瘤相关性HLH，全部为T细胞或自然杀伤(natural killer，NK)细胞性淋巴瘤。淋巴瘤合并HLH的机制尚未阐明，部分可归因于合并穿孔素的基因突变。对29例淋巴瘤合并嗜血现象者行穿孔素基因测序，2个穿孔素等位基因均有突变者4例，其中2例经流式细胞仪检测表明NK细胞上穿孔素表达缺如，NK细胞活性下降;单个穿孔素基因突变者4 例［20］。

Machaczka等［21］报道了887例血液系统恶性肿瘤患者中，8例(0.9%)发生HLH，均为淋巴细胞性恶性肿瘤。6例采用HLH-04方案，3例有反应，但仅1例能够长期存活，其余2例分别死于肿瘤和HLH复发。单纯采用免疫治疗(人免疫球蛋白，激素)效果差，2例患者均于短期内死亡。Han等［22］报道了29例淋巴瘤相关性HLH，以T细胞或T/NK细胞淋巴瘤为主(24例);5例为B细胞淋巴瘤。总体中位生存期仅36 d。23例患者采用不同类型的化疗方案，多数为CHOP类方案，15例有反应，但仅10例持续反应，4例患者获得长期生存。

国内Tong等［23］观察了113例T细胞性淋巴瘤患者，其中28例发生HLH，发生率为24.8%。28例患者中，22例为外周T细胞淋巴瘤(非特指)，仅2例为NK/T细胞淋巴瘤。相反，日本学者观察了20例T细胞淋巴瘤合并HLH者，14例(70%)为NK/T细胞淋巴瘤［24］。合并HLH明显缩短了T细胞淋巴瘤的生存期(分别为40 d和8个月)。Tong等［23］观察的28例患者中，14例接受CHOP方案治疗;所有患者均于2年内死亡，其中25例生存时间短于6个月，2例生存6个月至1年，仅1例生存1～2年。17例在接受治疗前即死于多器官功能衰竭。

亚洲地区存在一种特殊类型的淋巴瘤，与HLH密切相关，即亚洲变异型血管内大B细胞性淋巴瘤。该病主要发生在亚洲地区，患者通常表现为发热、肝脾大、骨髓侵犯。与普通淋巴瘤继发HLH不同的是，患者通常无淋巴结肿大和肿瘤形成。尸体解剖表明大的肿瘤细胞浸润肝、肺、骨髓、肾脏及其他器官的静脉和窦。免疫组化表明肿瘤细胞表达CD19、CD20、CD79a 和 HLA-DR，但不表达 CD10、CD23和CD30。患者的中位生存期为7个月，即便接受化疗，仍只有小部分患者能长期存活［25］。Yeh等［26］报道了另一特殊类型的淋巴瘤——原发于骨髓、肝脏和脾脏的弥漫性大B细胞性淋巴瘤，主要见于亚洲地区，累及肝、脾和骨髓，无淋巴结肿大，多数患者合并HLH。该病预后差，报道的11例患者仅1例接受化疗后造血干细胞移植者存活。

由于常规化疗治疗淋巴瘤相关HLH效果差，有学者提出新的化疗方案:FIG方案。主要由氟达拉滨、甲泼尼龙和人免疫球蛋白组成。14例患者使用该方案，9例(64.3%)病情得到控制，5例死亡。其中T细胞病死率为4/10，B细胞为1/4［27］。但该研究未说明随访年限和生存时间，长期效果有待进一步验证。移植给淋巴瘤相关HLH带来希望。Han等［22］报道的4例长期生存患者，均接受过移植治疗。对反复发作HLH者，亦有移植治疗成功者［28］。对1例NK/T细胞淋巴瘤合并HLH者，采用SMILE(皮质激素，甲氨蝶呤，异环磷酰胺，左旋天冬酰胺酶，足叶乙苷)方案2个疗程及局部放疗1个疗程后达完全缓解，遂行自体骨髓移植，随访2年患者仍无病存活［29］。因此，对有条件者应争取行自体或异基因造血干细胞移植，以期改善患者的长期预后。

4 小结

SHLH是一组预后差异很大的综合征，需根据其原发病和病情严重程度来选择治疗方案。非EBV感染相关者以治疗原发病为主，辅以免疫调节治疗，预后较好;EBV感染者预后差，需尽早采用含VP-16的HLH-94或-04方案，严重者需考虑移植。自身免疫相关者以免疫调节治疗为主，通常大剂量激素及人免疫球蛋白足以控制病情。淋巴瘤相关的HLH预后最差，其中NK/T细胞淋巴瘤相关者预后最差，需积极考虑移植;而B细胞淋巴瘤继发者预后相对较好，控制HLH后继以强烈化疗有望控制病情，部分患者需考虑移植。

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