新生儿高胆红素血症换血治疗的研究进展

黄国日(综述)，潘 革(审校)

(广西医科大学第三附属医院儿科，南宁530031)

新生儿高胆红素血症是新生儿期最常见疾病，近年来发病率呈上升趋势，国内报道占新生儿住院的首位，高达30%～50%［1］。若未及时发现和治疗，病情严重者易导致胆红素脑病(核黄疸)，有很高的致死率，而存活者也有很高的致残率，据报道2/3的患者留有永久性神经系统后遗症［2］。随着新生儿高胆红素血症防治措施研究的深入，临床提出除重度高胆红素血症外，轻中度高胆红素血症也可对新生儿神经损害，致神经精神发育异常。魏幼华等［3］的研究显示，高胆红素血症可导致新生儿听神经损伤。此外，有的学者研究发现高胆红素血症可使新生儿心、肝、肾发生脂质过氧化损伤［4］。

1 胆红素生理及毒性作用

胆红素既往一直被认为具有潜在的毒性，与新生儿胆红素脑病的发生密切相关。然而，近年研究发现生理浓度的胆红素具有抗自由基的作用，在心、脑、肺、肝以及血管等多种器官中具有保护作用，是新生儿防御各种氧化物质损害的血浆自由基清除剂之一，对细胞具有保护作用［5］。胆红素属于非酶类抗自由基系统，而新生儿非酶类系统的抗自由基能力较成人强，可以弥补新生儿还原型谷胱甘肽氧化酶、超氧化物歧化酶以及过氧化物酶等酶类系统抗自由基能力的不足。有研究者甚至认为，在生理状态下胆红素是最好的脂质过氧化物清除剂［6］。

然而，胆红素浓度过高时对机体又可造成不同程度的损伤:①胆红素脑病。在低氧血症、严重感染、高热和高渗状态等病理情况下，导致血脑屏障受损，不仅游离胆红素通过血脑屏障的量增加，而且二价胆红素阴离子与白蛋白联结成大分子也可以进入血脑屏障。通过聚集、结合、沉积三个步骤，使神经元受到损害，引起核黄疸，典型的临床神经功能异常症状为肌张力减低或痉挛、角弓反张、手足徐动、嗜睡、听觉及眼球运动障碍、智力低下等［7］。②对心脏的损害。有研究发现胆红素浓度过高时，新生儿的心肌酶谱会显著升高，心电图亦有轻度ST-T改变。心肌酶水平升高与黄疸程度及出现时间高度相关，黄疸出现越早、越重，心肌酶水平升高越明显［6］。③对肾小管功能的损害。新生儿高胆红素血症可导致肾小管功能损害，高胆红素血症患儿的尿β2-微球蛋白排泄量较正常明显升高，提示肾小管重吸收β2-微球蛋白明显减少，表明肾功能有损害［8］。④对听神经的损害。魏幼华等［3］研究显示高胆红素血症可导致新生儿听神经的损伤。梁勇［9］采用原耳给予短声刺激，显示高胆红素血症对听神经至大脑皮质这一段听觉传导功能有不同程度损害，认为主要是神经核呈现弥散性改变所致。

2 新生儿高胆红素血症的诊断标准

近年来国内报道诊断为高胆红素血症住院患儿中不少血清总胆红素为205～256 μmol/L，甚至有患儿可达到304 μmol/L，然而，临床上无明显病理症状出现，患儿的一般情况也良好。因而我国以往关于新生儿高胆红素血症的诊断标准一直沿用欧美的标准并不合理。丁国芳等［10］在对国内部分地区正常新生儿黄疸的流行病学调查中发现，正常足月新生儿血清胆红素平均峰值高于既往报道的局部峰值，并且明显高于欧美国家的新生儿。目前国内外学者一致认为高胆红素血症诊断标准确定，应检测“小时-总胆红素”指标或随总胆红素的峰值在不同时间的标准，将正常足月新生儿高胆红素血症诊断标准从现行标准提高。2001年有学者提出凡是血总胆红素大于小时-血总胆红素第95百分位数为高胆红素血症［11］。近期国内已开始推荐小时-胆红素作为临床干预标准。目前国内仍将足月新生儿血总胆红素＞220．6 μmol/L、早产儿 ＞255 μmol/L 暂定为高胆红素血症［4］。

3 换血指征

患儿达到以下换血指征时均可考虑为患儿换血［4］:①足月儿血清总胆红素已达到“光疗加换血”的标准或者已达到“光疗失败换血”的标准，即血清胆红素＞342 μmol/L。②经光疗4～6 h后，血清胆红素仍上升＞8．5 μmol/(L·h)。③早产儿达到早产儿“换血”标准。④产前已明确诊断为新生儿溶血病，出生时脐带血血红蛋白＜120 g/L。⑤尚有胆红素脑病警告期表现者。⑥有早期胆红素脑病症状。

4 换血途径及速度

传统的换血途径有脐动脉与脐静脉、脐静脉与周围静脉、外周静脉与周围动静脉。以往换血首选采用Diamond法，即脐静脉切开术，但是因需在手术室进行，且只能通过单一通路交替抽、输血，因而较易导致新生儿肠道缺血和坏死，继发肠穿孔、坏死性小肠结肠炎及插管性心律失常等并发症［4］。故近年来国内外均逐步改用Wiener法，即周围动静脉双管同步换血法，常选择股静脉、腋静脉、大隐静脉、头皮静脉作为输入途径，而首选股动脉、腋动脉，次选肱动脉、桡动脉、头皮浅动脉为输出途径。此方法的优点是简单易行，创伤小，避免了脐静脉插管导致的穿孔、血栓、感染等不良反应，临床治疗效果好，缩短了患者的住院时间，但经外周动脉换血可能会损伤动脉影响局部器官血供［12］。临床上已有学者采用外周静脉-静脉同步换血，研究结果显示安全有效，换血后贫血程度明显减轻［13］。在选用外周动静脉同步换血的基础上，换血速度一般为2 mL/(kg·min)，换血所需时间多为1．5～2 h较佳。

5 血源选择及成分输血

换血时血源的选择很关键，应慎重选择。已有研究表明，使用同型全血换血能快速降低黄疸［14］。但也有研究显示，新生儿溶血病所引起的重度高胆红素血症如果选择同型全血换血，输入体内的同型红细胞可能会被已存在的血型抗体破坏，加重溶血和黄疸的程度。因此，主张在黄疸病因不明确的情况下一律选用AB型血浆与O型浓缩红细胞的混合新鲜血［15］。

而因ABO血型不合溶血症的换血治疗最好用AB型血浆与O型红细胞混合血作置换血，也可采用与新生儿同型或O型血，避免发生溶血反应。血源选择时应选用新鲜血，最好用24 h内的新鲜同型血，这样可以更好的置换出内毒素，改善血液循环，增加凝血因子。使用库血储存时间不要超过3 d，否则可引起高钾血症，严重威胁新生儿生命［16］。然而，现代输血的观点认为，输注保存血可能比输注新鲜血更安全，应用枸橼酸盐-磷酸盐-葡萄糖溶液或枸酸盐-磷酸盐-葡萄糖-腺嘌呤A溶液保存7 d之内的库存血可以看成是新鲜血，能满足新生儿换血需要，对内环境的影响不大，也不会引起致命的高钾血症。Rh血型不合溶血症的换血治疗最好采用和母亲相同的Rh血型(即Rh阴性血型)，在Rh(D)溶血病无Rh阴性血时，不得已亦可用无抗D(IgG)的Rh阳性血。

由于临床上新生儿输入的是成人血，成人血细胞比容较新生儿低，且由于保养液存在的缘故使血液稀释，如果输入的红细胞与血浆量相等易导致换血后继发贫血，血红蛋白较换血前降低。输血量较抽血量多10～20 mL/kg的患儿，换血后血红蛋白降低，因此较好的方法是输血量较抽血量多10～15 mL/kg。而有临床研究显示，换血完毕后再给患儿额外输10～15 mL/kg血液，会减少换血后继发贫血的发生［15］。龙丽华等［17］研究也表明，外周同步换血时输入红细胞与血浆比为(2～3)∶1时换血后均可改善贫血。对于贫血较重或伴严重水肿的患者可选择O型红细胞与半量AB型血浆的混合血，既可纠正贫血又不增加血容量及心、肾负担。

现代输血的观点认为，应用成分输血也适用于新生儿，因为血液中非治疗性成分(如白细胞、补体等)可引起许多不良反应，如人类白细胞抗原同种免疫、非溶血性发热反应、输血相关移植物抗宿主病等［18］。因而近年来临床开始主张给予去白细胞输血，但目前国内使用去白细胞血液换血的临床报道仍不多见，主要是考虑应用去白细胞血液换血后循环中白细胞下降会降低机体抵抗力，导致严重感染发生［19］。然而，机体内的粒细胞主要在储存池、边缘池中，而循环中的粒细胞仅占人体中很小一部分，且换血时血液采集多已超过12 h，即使输入白细胞也没有生理功能［20］。因此，使用去白细胞血液换血，不会增加感染机会，且能减少全血输入时的不良反应。

6 换血治疗的并发症

但换血疗法有很多并发症，根据Patra等［21］回顾性分析显示换血疗法的常见并发症主要有出血、血压波动、并发感染和以实验室生化检查异常。临床表现主要为血小板减少症、低钙血症和代谢性酸中毒，该类病症一般都可在48 h内缓解，不会延长住院时间。此类并发症常见于早产儿，一次以上换血者，同时利用脐动脉和脐静脉，伴有其他疾病的患儿以及血压波动、并发感染等进行换血患儿，且所有这些并发症均发生在换血后72 h内。无溶血等危险因素的新生儿开始应用换血疗法比存在此类危险因素者的胆红素水平高，Duman等［22］研究也提出土耳健康足月儿的血清胆红素水平达 376．2～410．4 μmol/L时才应用换血疗法。同时，也有研究提出由于换血治疗时血压的变化可能会引起颅内出血、坏死性小肠结肠炎，因此，在换血过程中应密切监测血压变化，根据血压变化来调整输血及放血速度，在换血时维持放血和输血速度的动态平衡。有研究报道，患儿在换血过程中可出现高血糖症，考虑与以下因素有关:血源的保养液中含有葡萄糖液以及换血时机体处于应激状态，对胰岛素产生拮抗作用。但是患儿的高血糖症无需特殊处理，可在2～12 h内自行恢复正常。外周动静脉同步换血也要特别注意经动脉抽血时可能损伤动脉、影响局部血供的情况。有研究提出在换血时患儿发生肢体局部发白、血管痉挛、冰凉应立即给予停止换血，患肢处给予酚妥拉明湿热敷并静脉滴注酚妥拉明，经以上处理后，患处很快恢复血运，不影响肢体功能。

7 小结

新生儿高胆红素血症是新生儿在一定时间内血清胆红素超过正常水平，新生儿高胆红素血症可以由多种原因引起，包括生理的和病理的。而新生儿高胆红素血症又可对新生儿造成危害，最为严重的并发症为核黄疸。换血疗法是快速与显著降低胆红素最有效的方法，即使有轻度核黄疸临床表现者也应尽早换血治疗，仍可取得一定程度的治疗效果。

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