前列腺特异性抗原筛查与前列腺癌

杨华旺(综述)，姚庆祥，刘春雨(审校)

(1.天津医科大学静海临床学院泌尿外科，天津 301600;2.天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)是一种主要由前列腺泡和导管上皮细胞合成的糖蛋白。在生理条件正常的情况下，前列腺组织可以对高水平的PSA起到天然屏障的作用，限制PSA在血清中的水平，因此，PSA在血清中的水平并不高。一旦前列腺组织发生病变并破裂，大量的PSA就会从中外泄到血清中，提高了PSA的水平。基于此，检验血清中PSA的水平，就成为临床研究前列腺癌的重要方法，血清PSA水平也成为前列腺癌早期诊断、疗效观察以及预后判断的重要指标［1-3］。

在发病率方面，前列腺癌有明显的地区差异，欧美地区较高。据报道，前列腺癌的癌症死亡排在第2位，仅次于肺癌。我国以前发病率较低，但由于人口老龄化和饮食结构改变等因素的影响，近年来前列腺癌发病率呈明显的上升趋势［4］。同时，对前列腺癌的诊断方法也有不断的改进［5］。作为前列腺癌的筛查手段之一，PSA筛查的价值仍然是当今学术界争论的问题之一。目前，尚无直接证据证明PSA筛查对前列腺癌的生存率产生了影响［6］。现针对PSA在前列腺癌筛查以及后续治疗中的作用及问题进行综述。

1 PSA在前列腺癌早期筛查中的利弊

临床一般认为，血清PSA ＜4.0 μg/L 为正常，PSA ＞10 μg/L 则患前列腺癌的危险性增加。因此，早期检查可以根据血清中PSA的数值判断被检验者是否有患前列腺癌的可能。此方法简便易行，价格相对便宜，可以通过这种筛查消除大部分男性患前列腺癌的顾虑。在欧洲前列腺癌筛查随机研究(ERSPC)中，瑞典中心认为，PSA＜1.0 μg/L的50～65岁男性可以在3年甚至长达8年内安全放弃筛查［7］。Malmo保健计划长达25年的随访数据显示，基础 PSA 0.5 μg/L的44～50岁男性人群发生前列腺癌的危险性极低，在55～65岁男性人群中，有 40% 的 PSA 为 1.0 μg/L［7］。通过PSA筛查，可以较早地检测出前列腺癌并予以及时的治疗，从而降低其转移性疾病的发生，提高罹患前列腺癌患者的存活率［8］。

然而，将4 μg/L作为PSA检测时判断的临界值，也受到了很多人的质疑，因为很多因素均会影响血清中PSA的水平。首先前列腺体积的大小会影响血清中PSA浓度;其次，前列腺炎会导致患者PSA水平升高。经研究血清中PSA水平＜4 μg/L时，其敏感性为67.5%～80%，因此这个判断标准仍会造成20%～30%的患者漏检。再者，PSA水平也受到年龄因素的影响。研究表明，前列腺癌的发病率跟年龄呈正相关，前列腺癌的早期筛查从50岁开始比较合理。如果PSA水平在2.5～4 μg/L之间，前列腺癌的检出率为27%;如果＞4μg/L，检出率提高为30%;如果＞10 μg/L，则检出率为42%以上。但美国泌尿协会发布的2009年PSA最优临床操作意见，提出了首次筛查PSA的建议年龄降为40岁;不再推荐根据单一PSA阙值判断是否行前列腺活检的意见。这一修订也引起了很大的争议。新墨西哥州大学Hoffman认为，新近欧美两项大型研究均未发现PSA检测提早到40岁的获益依据，而且放弃单一PSA阙值会令一些缺乏经验的医师无所适从。而美国泌尿协会专家组主席Carroll也解释了这一修改的原因:老年男性因为前列腺增生，PSA值可能有偏差，因而有必要在40岁时获得PSA基线水平。

在实际应用PSA筛查过程中，一般会加用其他方法提高PSA的准确率。方法一:可以通过检测游离性PSA(tPSA)来进一步确定前列腺癌的可能性。tPSA是指游离在血浆中不被结合的PSA，癌症患者血清中tPSA水平要低于良性增生患者。因此，在临床上，可以运用此差异，将tPSA水平与PSA水平进行比较，其比值 ＜0.16的患前列性癌的可能性高［9-10］。方法二:通过测定前列腺的体积，得到血清中PSA水平与前列腺体积的比值，临床上常将此比值称为PSA密度。当PSA密度＞0.15时，被检者患前列腺癌的可能性增高。方法三:由于PSA会随着年龄增长而有所增加，故可以根据年龄差异设定不同年龄的测量临界值。

除上述方法外，前列腺特异抗原前体分子(ProPSA)的检查也可以有效筛查前列腺癌。在美国癌症研究学会的第94届年会上，研究人员宣布一种测量ProPSA的方法确实发现了侵略性的癌症，这些癌症转移和引起死亡的概率极大。这种方法被认为比目前使用的PSA分析法更为有效。

但是，对于PSA在早期筛查中的应用，也有很多人持否定态度。

首先，对无症状男性进行PSA筛查，虽然可能避免某个人死于前列腺癌，但是其代价是要对大量健康人群进行筛查，甚至部分人群被强加筛查而不知情。

其次，前列腺癌是一种比较特殊的肿瘤，大多表现为惰性，并没有威胁到生命。但在检查中，各个步骤会对身体造成一定程度的伤害以及精神上的负担。而且，由于PSA检测的敏感性并不高，其假阳性的结果尤其可能会增加患者精神上的压力，也会产生不必要的诊断。此外，PSA可能带来很多不必要的甚至有不良反应的治疗。一项研究表明，根治性切除术后的放化疗给患者带来很多不良反应［11］，如勃起功能障碍，尿失禁以及尿道并发症［12］。在这些方面，由于目前还缺乏相关数据，无法计算造成的患者经济、身体以及精神损失，因此PSA的成本效益也难以衡量。

2 PSA筛查与分期关系

一些研究证明，血清中PSA值与前列腺癌的分期有关。根据Partin等［13］对4000多例临床前列腺癌实施切除术后的检验表明，当 PSA的数值＜4 μg/L时，患者肿瘤多为局限性前列腺癌;当这一数值处于4～10 μg/L时，约有一半的患者肿瘤已经突出前列腺包膜;当PSA数值＞20 μg/L时，这一比例变为80%。因此，检测PSA在血清中的水平可以起到预测分期的作用。

通过临床检验，运用ROC曲线对前列腺癌病例分期预测的单因素分析中，前列腺特异抗原密度与tPSA显示了较好的预测价值，在最佳切点处前列腺特异抗原密度预测性能优于tPSA。在多因素分析中，仅前列腺特异抗原密度与穿刺活检被认为前列腺癌器官局限最相关因素［14］。因此，在病理分析中，前列腺特异抗原密度的预测价值更高。

当然，在临床中，如何利用PSA及相关检测手段提高分期预测仍有争议。例如，Tombal等［15］通过研究343例患者认为，fPSA/tPSA对于局限性前列腺癌的预测没有比tPSA更有价值;而Sokoll等［16］则认为单因素分析中，fPSA/tPSA可以提高对于分期的预测。然而，PSA在前列腺癌分期中的作用毋庸置疑。1980年，晚期或转移性前列腺癌占新诊断分歧病例的25%，到2000年，只有4%的前列腺癌在诊断中出现转移。在多数研究中，筛查发现前列腺癌具有更多的有利特征，更多的患者适合接受根治性治疗。这在一定程度上减少了前列腺癌的病死率。

3 PSA在疗效检测中的应用

前列腺癌的生存率在近年有了很大的提高。其中美国前列腺癌病死率在1994年后下降了4.17%［17］，英国每年以 1.14% 的速度下降［18］，荷兰在1993～2004年底的12年间前列腺癌病死率降低了22%［19］。这些都与医学发展带来的更为有效的诊治有关。当然，PSA的水平在检测疗效方面有着非常重要的作用［20-21］。

首先，在实施治疗前，血清中PSA水平有助于预测治疗的敏感性。例如，PSA＜10 μg/L的前列腺癌患者容易对局部治疗敏感。

其次，治疗后血清中PSA水平可以检测治疗效果，监测肿瘤是否复发。如采用前列腺癌切除术，则术后PSA在血清中的水平很快降低至不可测状态，这说明切除术达到了治疗目的。术后5年内应每3～6个月检测1次PSA水平，5年后应该每年检测一次，以此来监控肿瘤的复发情况。在此期间，如果术后检测到0.1 μg/L的PSA水平变化，则意味着患者已经复发。如果采用放疗或者冷冻治疗，则需要观察PSA在治疗期间的水平。如果血清中的PSA水平持续缓慢下降，并在平均3～5个月的时间内恢复到正常水平，则表示治疗是有效的。如果PSA含量在0.5 μg/L以下甚至无法观测到它的含量，则5年内复发的可能性较小。如果治疗期间PSA水平降低不明显，则表示治疗无效。

另外，如果患者处于转移性前列腺癌，则其在采取雄激素剥夺治疗后PSA在血清中的水平应为持续下降的。如果治疗6个月后，PSA水平下降到不可观测的水平，或者降低50%或以上，则该患者长期无肿瘤进展的可能性很大。

由此可见，治疗后检测PSA水平是否提高，可以有效鉴别肿瘤复发或转移与否。如果在治疗24个月之后，PSA升高，或者PSA在超过12个月的时间内倍增，则患者复发的可能性很大。如果PSA在根治性手术后并没有降低到不可测的水平;在放疗或者冷冻治疗的期间仍然水平很高;或者在治疗后12个月内升高;又或者其倍增的时间＜6个月，则该患者肿瘤转移的可能性更大。

综上所述，PSA水平是目前前列腺癌筛查的重要指标，它对前列腺癌的早期筛查以及后期治疗检测有着重要的意义。同时，通过PSA筛查，已经对前列腺癌患者的分期及存活率等产生了积极的作用。然而，PSA如何在筛查中发挥更加重要的作用，如何避免因PSA筛查造成的对患者的不良影响和过度治疗等问题，仍然值得大家思考。

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