COX-2及其抑制剂在大鼠痫性发作中的作用及其对大鼠认知功能的影响

张 佳(综述)，和姬苓，耿 虹(审校)

(包头医学院第一附属医院1神经内二科，2病理科，内蒙古包头 014010)

癫痫在神经系统疾病中较为常见，发作形式多样，癫痫发作会造成患者一定程度的认知功能障碍，严重影响患者的生活质量。目前，癫痫的发病机制研究众多，但无定论，而对于癫痫治疗方法的研究仅限于控制癫痫发作的对症治疗，而从发病机制方面干预癫痫发作的治疗方式尚无明确结论。对于癫痫患者的认知功能损害的干预亦无有效措施，仍需大量实验进一步研究癫痫的发病机制。对因治疗，控制癫痫发作，改善癫痫患者的认知功能，进而改善癫痫患者的生活质量。

1 癫痫的有关发病机制

由癫痫发作所引起的脑内炎性反应是导致癫痫发作后脑组织病理改变，特别是海马结构损伤的主要原因之一［1-2］。关于癫痫的脑内炎性反应机制至今仍在探讨中。近年来的研究报道显示，癫痫的炎性反应与脑内环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)的激活及前列腺素水平增高密切相关［3］，在大鼠脑、齿状回颗粒细胞、海马锥体神经元、梨形区、新皮质浅层细胞层、纹状体下部、丘脑和海马中可发现COX-2 mRNA。最近有研究证据表明COX-2和前列腺素可能在癫痫中发挥作用，最初发现COX-2是抽搐或N-甲基-D-天门冬氨酸［4］依赖的突触活动所诱导表达的一种神经早期基因，参与调节海马齿状回突触后膜兴奋性、突触可塑性及信号传递。近年来，随着神经科学的发展，对癫痫发病机制的研究已逐渐集中到癫痫大脑是如何在没有致痫刺激的情况下启动反复惊厥发作的。现在研究者认为癫痫患者和癫痫动物模型一样，在癫痫形成过程中大脑内神经元之间形成异常的突触联系，建立病理性神经环路，导致大脑兴奋性增强，这种与癫痫相关的异常神经环路的形成可能与COX-2及前列腺素高表达有关。这可能造成了癫痫的反复发作［5］。经过实验研究证明，癫痫形成过程中，大脑内形成的异常神经环路与COX-2的高表达可能造成癫痫的反复发作。

2 癫痫影响认知功能的机制

临床发现很多癫痫患者除癫痫发作症状外，常伴有注意力分散、学习记忆力减退等多种认知功能受损的表现，极大地影响了患者的生存质量［6-7］。有研究认为［8-9］，癫痫的反复发作可造成海马神经元坏死缺失，且缺失程度与癫痫发作频率相关。但也有文献报道［10-11］，癫痫反复发作并不引起脑组织结构损伤。有学者研究认为癫痫患者30%～40%存在认知功能障碍。癫痫患者的认知功能障碍可能与其发作形式以及频率、病程长短有关，但有文献报道，癫痫发作次数和频率及严重程度与认知功能损害间没有必然联系。长期多次癫痫发作可能不会引起明显的认知功能损害，而一次癫痫发作又足以引起永久性认知功能损害［12］。癫痫引起的认知功能障碍与脑内发生的病理变化或某些神经因子有关［13］。已证实大脑中的海马、前额叶和海马-前额叶回路均参与工作记忆功能，国内外许多实验通过特殊方法测定神经体液因子，探讨癫痫对认知功能损害的具体机制，为临床预防及治疗癫痫患者的认知功能损害奠定基础。

3 大鼠的癫痫模型

经过对大量文献的回顾分析发现［14-16］，目前药物诱导大鼠癫痫模型的实验方法主要有三种:①单纯戊四氮腹腔注射诱导的癫痫模型。②用匹罗卡品腹腔注射诱导的癫痫模型。③用氯化锂-匹罗卡品诱导的癫痫模型。比较这三种致痫方式，戊四氮诱导的癫痫模型发作程度较重，总病死率较高，不利于进一步的实验研究。单纯匹罗卡品诱导的癫痫模型难以达到理想的癫痫持续状态或没有痫性发作，需要不断的追加剂量，最终容易导致制模的失败。氯化锂-匹罗卡品诱导的癫痫模型是最接近人的颞叶癫痫模型，不论痫性发作的频率和程度都容易达到理想的癫痫持续状态的模型。通过氯化锂-匹罗卡品诱导的癫痫模型更有利于研究人颞叶癫痫的发作形式、诊断及治疗，具有较深远的实验价值。

4 COX-2在大鼠痫性发作中的作用以及对认知功能的影响

有研究证明痫性发作可能会导致COX-2表达增加［17］。研究也发现在海人酸诱导癫痫发作的18～24 h内即出现了CA3区COX-2表达增加，并证实COX-2表达增强是导致海马神经元凋亡的重要因素［18］。Desjardins等［19］从伴有海马硬化的癫痫患者脑中分离出海马CA1区，测定COX-2表达，在海马硬化患者中星形胶质细胞免疫反应明显诱导增强，并伴有CA1区COX-2 mRNA水平的稳定增加。痫性发作的时间与COX-2表达强弱没有明确的研究结果。可以明确的是COX-2作为一种炎性介质在癫痫发作时脑内环境中表达明显增高，并且通过一系列反应介导脑内神经元损伤促进海马区发生一系列病理学变化，促进癫痫的反复发作。而海马作为大脑中学习记忆的重要结构，其损伤后势必会影响认知功能［20］。目前对癫痫患者认知功能损害机制的研究众多，其中COX-2对认知功能的影响占据一定地位，但对于COX-2在认知功能影响中的具体机制尚无定论，可能通过介导花生四烯酸、前列腺素等一系列反应激活脑内多种炎性介质损害海马神经元。综上所述，癫痫发作会引起COX-2表达增高，但发作的频率和程度对COX-2的表达强弱众说纷纭，需要进一步科学研究明确其机制，为药物干预奠定基础。

5 COX-2抑制剂对大鼠痫性发作的影响

COX-2抑制剂分为选择性和非选择的COX-2抑制剂，研究发现选择性COX-2抑制剂能减少由海人藻酸诱导的癫痫大鼠脑内COX-2主要代谢产物前列腺素的增加，促进海马神经元存活而发挥抗痫性发作的作用［18］。另有实验也发现塞莱昔布能够改善癫痫模型后大鼠的学习和记忆功能，显示出神经保护作用［21］。许多研究认为COX-2抑制剂在大鼠痫性发作中可以降低痫性发作的频率，降低癫痫持续状态的病死率，对癫痫发作有良性影响。另外，也有相反的研究结果［22］。Holtman 等［23］的研究表明一种高选择性COX-2抑制剂SC-58236对颞叶癫痫模型大鼠有不良影响，COX-2抑制剂SC-58236在电感应导致癫痫持续状态前一天开始共治疗3 d。慢性癫痫大鼠用SC-58623治疗14 d，后7 d用高选择性COX-2抑制剂和苯妥英联合治疗，发作过程用脑电图全程连续监测，SC治疗不影响癫痫持续状态，但是导致许多大鼠在癫痫持续状态2周后死亡。COX-2抑制剂在慢性过程中导致50%的大鼠在第2周治疗发作次数增加。SC-58623和苯妥英联合治疗在2 d内明显减小痫性发作。SC-58623在癫痫持续状态前开始治疗和14 d的治疗在慢性癫痫大鼠中导致的不良反应在颞叶癫痫大鼠模型中。尽管SC和苯妥英联合治疗可以暂时减少癫痫发作频率，但是SC不适合用于抗癫痫治疗。这两种不同的观点可能与药物的种类、剂量、给药方式有一定关系，COX-2抑制剂是否可以降低痫性发作频率，对癫痫是否有治疗作用至今尚无定论，只能靠科学的实验进一步证实。

6 COX-2抑制剂对大鼠认知功能的影响

很多癫痫患者除临床痫性发作症状外，常伴有学习记忆减退，成为影响患者生存质量的一个重要原因。不同的痫性发作类型对认知功能有不同的影响，但可以确定的是癫痫持续状态或长期慢性发作的癫痫对认知学习、记忆功能会有不同程度的损害。COX-2抑制剂对认知功能作用的研究较少，可能由于痫性发作导致了COX-2的活化表达增加，可以不同程度地引起大脑尤其是海马产生一系列病理变化，进而损害认知功能，COX-2抑制剂可能单纯通过抑制COX-2的过度表达来干预认知功能。COX-2抑制剂还可能通过影响谷氨酸受体，与认知功能有关的因子、神经递质等来影响癫痫患者的认知功能［24］。COX-2及其抑制剂对大鼠癫痫模型认知功能影响的研究尚无成熟的实验结果，有待于进一步研究。

7 小结与展望

癫痫发作会导致一系列复杂的病理生理变化，多种炎性因子、细胞因子、神经递质、神经调质参与癫痫的发作过程。通过制造大鼠的癫痫模型来探讨癫痫发病的相关机制，研究证实COX-2及其抑制剂在癫痫发作过程中起着很重要的作用，癫痫发作过程中COX-2表达增加，激活某些炎症或免疫反应引起大脑中的各种病理变化，COX-2抑制剂对痫性发作的影响有两种截然相反的研究结果，尚无明确定论。对癫痫的动物实验研究，有助于分析探索癫痫的相关因素，为今后的临床工作奠定基础。

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