脂联素与冠状动脉粥样硬化性心脏病临床研究进展

林 鸿(综述)，张 戈(审校)

(昆明医学院第二附属医院心内科，云南省心血管病研究所冠心病基础研究室，昆明 650101)

随着经济的快速发展，人们的生活水平不断提高，但是不健康的生活方式和饮食习惯使得冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)的发病率越来越高。目前，CHD已经成为威胁人类健康的第一杀手。脂联素(adiponectin，APN)与冠状动脉粥样硬化性心脏病密切相关。

1 脂联素的概述

APN是脂肪细胞所分泌的激素，发挥抗炎、抗动脉粥样硬化和血管保护作用［1］。1995年 Scherer等［2］首先从鼠的脂肪细胞中分离出 APN。1996年Maeda等［3］对人脂肪细胞cDNA文库进行随机测序，得到了人APN的DNA序列。同年，Nakano等［4］提纯出人血浆中的APN蛋白。

APN是由apM1基因编码，244个氨基酸残基组成，在循环中以低分子量的六聚体和高相对分子质量的12～18聚体形式存在。APN与Ⅷ型、Ⅹ型胶原和补体C1q有高度同源性，其基因全长17 kb，定位于3q27，全基因组扫描显示该区域存在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的易感位点［3］。APN 是迄今为止唯一一种在脂肪容量增大时分泌反而减少的白色脂肪组织蛋白产物。

2 APN与CHD

2.1 APN与CHD病因的关系 首先，APN的基因多态性与CHD密切相关。积累的证据表明APN基因多态性，单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)+45 与CHD无关。但SNP+276T等位基因在中国汉族人口中可能与减少的CHD危险相关［5］。仅仅在肥胖的人群中，在+45T/G(GG+TG)产生突变的APN基因型与严重冠状动脉狭窄的增加相关。实验组中，+276G/T(TT+GT)产生突变的基因型似乎减少了严重冠状动脉狭窄的危险。当两个SNP结合，TT/TT单纯的基因型(正常的基因型在45T/G和产生突变的基因型在276G/T)与冠状动脉的保护作用相关［6］。Esteghamati等［7］评估APN基因多态性在CHD合并T2DM患者中的发展。发现+276G＞T SNP的T等位基因与显著降低的T2DM患者CHD的发病风险相关，而且单体型分析表明2个单体型45T-276T和45G-276T与降低的CHD风险相关。Hoefle等［8］发现 APN基因的SNP与CHD相关，如SNP-11377G与血清低 APN水平、冠状动脉狭窄及未来心血管事件的发生显著相关，其冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生率高出CC、GG纯合子的1倍以上。AI-Daghri等［9］研究发现，45T＞G SNP与CHD的风险显著相关，而276 G＞T SNP与CHD没有显著相关性。即使在调整了潜在的混杂因子后，SNP 45T＞G与CHD的风险保持显著的相关性。在沙特阿拉伯人的T2DM患者中，APN SNP 45T＞G基因是CHD独立的危险因素。这个发现支持在糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中，APN基因在增加的CHD风险中的作用，及APN基因和冠状动脉疾病之间的联系与基因异质性相一致。

不同部位分泌的APN与CHD密切相关。Gormez等［10］的研究结果证明在CHD合并MS的患者，肿瘤坏死因子α、瘦素基因表达在心外膜脂肪组织、心旁脂肪组织、皮下脂肪组织显著增加，而APN基因表达在心外膜脂肪组织和心旁脂肪组织显著下降。这些发现表明在心外膜脂肪组织、心旁脂肪组织、皮下脂肪组织APN、肿瘤坏死因子α和瘦素表达失调在CHD合并MS的患者可能起重要作用。Teijeira-Fernandez等［11］研究发现，具有MS的受试者与没有MS的受试者相比心外膜脂肪组织APN mRNA水平降低。而皮下脂肪组织APN mRNA水平在两组之间似乎没有不同。心外膜脂肪组织在MS和它的AS血栓形成的心脏并发症之间相联系。Skrabal等［12］研究发现，冠状动脉旁脂肪分泌代谢活性的APN，它的局部和系统浓度与冠状动脉疾病的存在呈负相关，表明它的抗动脉粥样硬化作用。关于CHD患者，APN可能是个体内心血管危险因素监测以及因此二级预防过程有希望的标记。进一步评估对阐明CHD开始和进程以及新治疗的选择是必要的。已证实，APN可在心肌细胞及微血管内皮细胞中表达。有研究［13］显示，心肌细胞和微血管内皮细胞局部产生的APN可提高缺血/再灌注状态下心肌的存活，改善心功能。

2.2 APN与CHD诊断的关系 APN水平对于CHD的预测。Ai等［14］研究发现在最初没有CHD的白人男子中，血浆APN水平是CHD的一个独立预测因子。Hasan-Ali等［15］发现，在冠状动脉疾病患者中血浆APN和瘦素不仅在疾病的发生上起重要作用，而且在严重性、程度和损害的复杂性上也起了重要的作用。

而Hall等［16］研究发现在严重的CHD患者中，没有发现血浆瘦素和CHD的比值是区分患者有或没有胰岛素抵抗和有或没有MS的一个有效工具。Wilson等［17］研究发现，在急性冠状动脉综合征的初期，更高的APN浓度与更高的再发心血管事件风险独立相关。这个发现与所观察到的具有AS风险的患者相反，而且揭示了调查阐明APN在稳定性和不稳定性冠状动脉疾病病理学不同的必要性。

也有人研究了APN的相对分子质量与CHD的关系。在女性中高水平总的和高相对分子质量APN及高分子质量APN与总APN的比值与较低的冠状动脉粥样硬化性心脏病风险相关。与总APN相比，高相对分子质量APN及高相对分子质量APN与总APN的比值与冠状动脉粥样硬化性心脏病风险的相关性小。这些联系在很大程度上由血糖、脂代谢和炎症，尤其是高密度脂蛋白胆固醇水平参数调节［18］。Kawamoto等［19］认为血浆高相对分子质量APN改善胰岛素敏感性，降低的血浆高相对分子质量APN水平已经被报道是DM和CHD发展的危险因素。他们对在日本社区居住的男性进行研究，发现饮酒的状况与血浆高相对分子质量APN水平负相关。

APN水平与冠状动脉手术再狭窄的诊断及预后的评价。Mito等［20］研究经皮冠状动脉介入手术的CHD患者，血浆APN在中间临床结果的重要性中发现，再狭窄与没有再狭窄的患者相比血浆APN水平显著降低。高APN血症(血浆APN水平≥6.0 μg/mL)与更低的再狭窄风险独立相关。Fukuta等［21］研究了因冠状动脉疾病而行心导管术的患者。在确诊的或怀疑有CHD的患者中，降低的APN水平与左心室舒张功能减低相关。Dursunoˇglu等［22］研究证实CHD患者与对照组相比血浆C反应蛋白水平增加，血浆APN水平显著降低。在血管造影片中，血浆C反应蛋白和APN水平与冠状动脉损害严重性相关。Sung等［23］研究证实，体质量指数与冠状动脉旁路移植术预后负相关。这样的联系可能与APN有关的基线机制和系统的炎症(高敏C反应蛋白)有关联。

2.3 APN在CHD治疗中的作用 APN在CHD治疗中的抗炎作用。炎性反应导致内皮细胞损伤，而APN可通过与其他炎性因子的相互调节控制内皮细胞的炎性反应。APN的结构与肿瘤坏死因子的结构高度相似，两者可以与对方受体相结合，从而相互抑制在脂肪组织中的表达。肿瘤坏死因子具有细胞毒性，导致内皮细胞损伤。而APN则可对巨噬细胞中肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)生成以及TNF-α mRNA的表达产生明显的抑制作用，并且剂量依赖性抑制TNF-α诱导的细胞间黏附分子1、血管内皮细胞黏附分子1及E选择素等在内皮细胞表面的表达，从而阻碍巨噬细胞黏附于血管内皮［24］。APN可明显减少白细胞介素6和单核细胞趋化蛋白1等炎性因子的表达［25］。这一过程伴有环磷腺苷的积聚，并可被腺苷酸环化酶抑制剂所阻断，提示APN通过环磷腺苷-蛋白激酶A信号通路抑制核因子κB，进而发挥抗炎作用。体外实验证实APN能减少炎性分子白细胞介素6的产生，增加抗炎性分子白细胞介素10的形成，并通过诱导白细胞介素10表达增加巨噬细胞中金属蛋白酶组织抑制因子水平［26］，表明APN在抗血管炎症方面具有重要影响。APN通过抗血管炎症具有重要的血管保护作用。

APN在CHD治疗中的稳定斑块作用。APN与冠状动脉斑块的体积密切相关。高血胆固醇和低血浆APN与坏死的核病变相关，而且增加冠状动脉斑块易损性的风险。他汀能有效防止与高血胆固醇和低APN相关的坏死核斑块的形成［27］。APN可通过抑制内皮炎性反应和血管平滑肌细胞增殖，降低血管细胞黏附分子1 mRNA表达等与内皮损伤及AS病变发展有关的过程，具有抗AS的特性。在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中通过对血浆APN变化的研究［28］，表明血清APN水平与冠状动脉病变的不稳定性和冠状动脉的狭窄程度具有一定的相关性，血浆APN浓度可能是评估CHD危险性的一个重要指标。Cai等［29］研究结果证实在炎症状态下，动脉外膜的成纤维细胞可发生增生向内膜迁徙，并转化为肌纤维母细胞，最终成为AS斑块的一部分。APN可使动脉外膜成纤维细胞的腺苷酸活化蛋白激酶活性增强，抑制诱导型一氧化氮合酶的活性，减少血管外膜炎性因子的分泌，抑制外膜成纤维细胞增生及其向肌纤维母细胞转化，最终减少AS斑块面积并稳定斑块。

3 展望

越来越多的动物实验及临床研究显示，APN有潜在的临床应用价值，包括疾病的预防、诊断、治疗和预后判断。已经证实APN对于CHD是一个有效的保护因子。然而，目前已有的大部分研究证实APN生理及病理作用的确切分子机制仍不完全清楚。随着APN作用机制的进一步阐明，它在CHD的预防、诊断、治疗及预后评价中，将发挥重要的作用，同时也为临床开发相关产品提供全新的思路。

［1］ Zhang H，Cui J，Zhang C.Emerging role of adipokines as mediators in atherosclerosis［J］.World J Cardiol，2010，2(11):370-376.

［2］ Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes ［J］.J Bio1 Chem，1995，270(45):26746-26749.

［3］ Maeda K，Okubo K，Shimamura I，et al.Odna cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor，apM1(Adipose Most abundant Gene transcript 1)［J］.Biochem Biophys Res Cammun，1996，221(2):286-289.

［4］ Nakano Y，Tobe T，ChoMiura NH，et al.Isalation and characterization of GBP28，a novel gelatin-binding protein purified from hman plasma［J］.J Biochem(Toyo)，1996，120(4):803-812.

［5］ Zhang BC，Li WM，Xu YW.A meta-analysis on the association of adiponectin gene polymorphisms with coronary heart disease in chinese han population［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2011，4:1365-2265.

［6］ Boumaiza I，Omezzine A，Rejeb J.Single-nucleotide polymorphisms at the adiponectin locus and risk of coronary artery disease in Tunisian coronaries［J］.J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2011.

［7］ Esteghamati A，Mansournia N，Nakhjavani M.Association of+45(T/G)and+276(G/T)polymorphisms in the adiponectin gene with coronary artery disease in a population of Iranian patients with type 2 diabetes［J］.Mol Biol Rep，2011.

［8］ Hoefle G，Muendlein A，Saely CH，et al.The 11377C ＞ G promoter variant of the adiponectin gene，prevalence of coronary atherosclerosis，and in cidence of vascular events in men［J］.Thromb Haenost，2007，97(3):451-457.

［9］ AI-Daghri NM，AI-Attas OS，Alokail MS.Adiponectin gene variants and the risk of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes［J］.Mol Biol Rep，2011，38(6):3703-3708.

［10］ Gormez S，Demirkan A，Atalar F，et al.Adipose tissue gene expression of adiponectin，tumor necrosis factor-α and leptin in metabolic syndrome patients with coronary artery disease［J］.Intern Med，2011，50(8):805-810.

［11］ Teijeira-Fernandez E，Eiras S，Shamagian LG，et al.Lower epicardial adipose tissue adiponectin in patients with metabolic syndrome［J］.Cytokine，2011，54(2):185-190.

［12］ Skrabal CA，Czaja J，Honz K.Adiponectin——its potential to predict and prevent coronary artery disease［J］.Thorac Cardiovasc Surg，2011，59(4):201-206.

［13］ Natarajan R，Salloum F，Fisher B，et al.Hypoxia inducible factorl upregulates adiponectin in diabetic mouse hearts and attenuates postischemic in jury［J］.J Candiovasc Phamacol，2008，51(2):178-187.

［14］ Ai M，Otokozawa S，Asztalos BF.Adiponectin:An independent risk factor for coronary heart disease in men in the Framingham offspring study［J］.Atherosclerosis，2011，217(2):543-548.

［15］ Hasan-Ali H，Abd-Mottaleb NA，Hamed HB.Serum adiponectin and leptin as predictors of the presence and degree of coronary atherosclerosis［J］.Coron Artery Dis，2011，22(4):264-269.

［16］ Hall JI，Vora N，Langworthy R.Leptin/adiponectin ratio in patients with coronary heart disease:comparing subjects with and without metabolic syndrome［J］.Ann Clin Biochem，2011，48(Pt 4):327-331.

［17］ Wilson SR，Sabatine MS，Wiviott SD，et al.Assessment of adiponectin and the risk of recurrent cardiovascular events in patients presenting with an acute coronary syndrome:observations from the pravastatin or ator vastatin evaluation and infection trial-thrombolysis in myocardial infarction 22(PROVE IT-TIMI 22)［J］.Am Heart J，2011，161(6):1147-1155.

［18］ Pischon T，Hu FB，Girman CJ.Plasma total and high molecular weight adiponectin levels and risk of coronary heart disease in women［J］.Atherosclerosis，2011，219(1):322-329.

［19］ Kawamoto R，Tabara Y，Kohara K.Alcohol drinking status is associated with serum high molecular weight adiponectin in communitydwelling Japanese men［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17(9):953-962.

［20］ Mito T，Miura SI，Iwata A.Determination of the cut-off plasma adiponectin level associated with a lower risk of restenosis in patients with stable angina［J］.Coron Artery Dis，2011.

［21］ Fukuta H，Ohte N，Wakami K，et al.Relation of plasma levels of adiponectin to left ventricular diastolic dysfunction in patients undergoing cardiac catheterization for coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2011.

［22］Dursunoˇglu D，Göksoy H，Oztürk M.A relationship between CRP，adiponectin and Gensini score in the patients with coronary artery disease［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2011，11(3):195-200.

［23］ Sung SH，Wu TC，Huang CH.Prognostic impact of body mass index in patients undergoing coronary artery bypass surgery［J］.Heart，2011，97(8):648-654.

［24］ Diezj J，Iglesias P.The role of the morel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disesase［J］.Eur J Endocrinol，2003，148(2):293-300.

［25］ Zoico E，Garbin U，OliosoD，et al.The effects of adiponectin on interleukinr 6 and MCP-1 secretion in lipopoly saccharide-treated 3T3-L1 adipocytes role of the NF-kappaB pathway［J］.Int J Mol Med，2009，24(6):847-851.

［26］ Kumada M，Kihara S，Ouchi N，et al.Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 thtough interleukin-10 ex-pression in human macro-phages［J］.Cirulation，2004，109(17):2046-2049.

［27］ Kojima S，Kojima S，Maruyoshi H.Hypercholesterolemia and hypoadiponectinemia are associated with necrotic core-rich coronary plaque［J］.Int J Cardiol，2011，147(3):371-376.

［28］ 陆建洪，翟昌林，徐耕.血浆脂联素在冠心病患者中的变化及其临床意义［J］.临床心血管杂志，2009，25(9):651-653.

［29］ Cai XJ，Chen L，Li L，et al.Adiponectin inhibits lipopoly saccharide-induced adventitial fibroblast migration and transition to myofibrob lasts via AdipoR1-AMPK-NOS pathway［J］.Mol Endocrinol，2010，24(1):218-228.