造血干细胞移植与SDF-1在急性放射病治疗中的研究进展

李艳波(综述)，李 进，邢志伟，姜恩海(审校)

(中国医学科学院放射医学研究所，天津市分子核医学重点实验室，天津 300192)

随着核技术在国民经济的广泛应用，辐射事故时有发生，可引起不同类型的辐射损伤，特别是日本福岛核事故之后，世界各国对如何防范和应对各种形式的核辐射突发事件相当重视。而核辐射事故后导致的急性放射病，除了及时迅速地脱离环境和正确诊断外，如何科学合理地治疗急性放射病是救治成功的关键。为了能对急性放射病进行综合治疗，提高治愈率，现就造血干细胞移植与基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)在急性放射病治疗中的研究进展综述如下。

1 急性放射病的定义与分型

急性放射病是指机体一次性或短时间内分次受到大剂量射线照射引起的全身系统性疾病，较多为散发事故［1］。该类疾病患者病情凶险，发展极为迅速，主要表现为骨髓、胃肠道、心血管和皮肤等多器官的损伤。典型严重的事故性急性放射病常常生存不到10 d。在美国1946年的一次事故中的遇难者生存了9 d，在俄罗斯的一次严重辐射事故中，遇难者仅仅生存66.5 h。急性放射病病程分期不明显，预后极为恶劣，其临床治疗缺乏完整的经验［2］。急性放射病根据其临床特点和基本病理改变分为骨髓型、肠型和脑型。造血功能的障碍贯穿疾病发生、发展的全过程［3］，是急性放射病死亡的重要原因，且患者骨髓受损程度也可以预测患者的预后［4］。

2 造血干细胞移植治疗急性放射病

造血干细胞是具有自我更新能力并能分化为各种血细胞的前体细胞，最终生成各种血细胞成分。造血干细胞移植的主要方式为外周血造血干细胞、骨髓造血干细胞及脐带血造血干细胞。造血干细胞移植在临床上是治疗血液系统恶性疾病的有效方法之一。对治疗辐射诱导的造血再生障碍，许多报道表明，几乎所有进行部分组织相容性造血干细胞移植的患者均可重建自身造血。如有关文献［5-6］报道2004年10月发生在山东济宁市的辐射事故，2例患者分别行亲缘性人类白细胞抗原半相合和人类白细胞抗原全相合的外周血造血干细胞移植，移植后10～12 d白细胞恢复正常，骨髓三系造血功能恢复，供者完全植入，患者未发生移植抗宿主病，移植获得成功。克晓燕等［7］报道，采用自体造血干细胞回输在治疗医源性急性放射病的过程中也取得了一定成果，明显缩短了白细胞减少期，并重建机体造血。患者是移植术前进行全身照射或全淋巴照射加高剂量化疗的预处理方案，骨髓抑制程度符合中度以上骨髓型急性放射病的改变。无关供者的异基因造血干细胞移植也是治疗事故性骨髓型急性放射病的主要方法。在日本的一次严重辐射事故中，2例患者被给予异基因造血干细胞移植，均恢复了造血重建，可见造血干细胞移植在急性放射病的治疗和帮助患者骨髓造血重建中起着十分重要的作用。由于急性放射病是突发事件，患者很难在短时间内找到人类白细胞抗原相合的无关供者，脐带血干细胞移植也是一种行之有效的方法［8］。有关造血干细胞移植的研究报道较多选择骨髓干细胞或脐血干细胞等，但考虑到外周造血干细胞恢复造血功能更快，患者植入后更稳定可靠，对供体的损伤也相对更小，其临床治疗效果明显优于骨髓和脐血干细胞。董陆佳等［9］和艾辉胜等［5］推荐优先选用外周造血干细胞。

3 SDF-1在造血系统方面的生物学作用

SDF-1是一类与骨髓造血功能密切相关的、具有趋化活性的细胞因子，是造血微环境的重要组成部分，因其在前B细胞增生分化中发挥重要作用，也被称为前B细胞生长刺激因子。SDF-1属于趋化因子CXC亚家族成员，含有4个保守的半胱氨酸，其基因定位于第10号染色体(10q11.1)，在骨髓中主要由骨髓内皮细胞和不成熟的成骨细胞分泌;其CXCR4受体是一个具有7个跨膜结构域的G蛋白耦联受体，定位于第4号染色体［10］。CXCR4在造血细胞广泛表达，包括早期的CD34+、CD38－、Lin－祖细胞和髓系、淋系定向祖细胞。有研究认为CXCR4是SDF-1的唯一受体，它们之间是一对一的受体配体关系［11］，但也有研究发现［12］，SDF-1还存在另一受体CXCR7，其多表达于肿瘤细胞、激活的内皮细胞及胎肝细胞，通过与SDF-1相互作用，影响肿瘤细胞的黏附、生长和转移，但其对造血系统的影响尚未见报道。

趋化因子对骨髓的调节作用目前成为新一代造血系统药物研发的热点。SDF-1/CXCR4生物轴在造血干/祖细胞归巢、增殖及分化过程中发挥着重要的促进作用。主要包括促进骨髓造血、抑制造血细胞凋亡;促进人造血细胞体外扩增和活性的维持和促进CD34+造血干/祖细胞归巢、增殖和成熟［13］。Hattori等［14］给SCID小鼠静脉注射表达 SDF-1的腺病毒载体(AdSDF-1)，发现血浆中SDF-1表达增高;与此同时，白细胞计数、血小板计数均有增长，并出现了造血祖细胞迁移。曹阳等［15］实验表明，SDF-1在骨髓基质细胞迁移中也发挥着重要的作用;运用各种途径提高骨髓SDF-1的浓度也可以达到促进移植细胞归巢的目的，但具体机制仍不清楚［16］。同时不断有研究发现来源于骨髓、脐带血动员的外周血中的CD34+造血干/祖细胞表面表达其相应受体CXCR4，SDF-1能特异性地对受体产生趋化作用，这与丁鹏等［17］的观点一致。Van 等［18］发现，SDF-1/CXCR4轴能促进造血细胞体外扩增和活性的维持，其可能机制除SDF-1本身具有促进增殖效应外，还与其能促进骨髓基质细胞分泌白细胞介素6、白细胞介素11、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子有关。此外也有研究发现［19］，SDF-1与其他造血因子具有协同效果，如在SDF-1作用下，脐血源性肥大细胞分泌大量的白细胞介素8，对造血干细胞具有保护作用的细胞因子。Zhong等［20］研究发现，SDF-1单独或协同粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素等细胞因子通过细胞内的信号转导途径增强造血干细胞的功能，这与外周造血干细胞移植后对机体造血系统的恢复有重要关系。总之，SDF-1/CXCR4生物轴在机体的血液系统发挥着重要作用。此外，SDF-1还是一个高效的对淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞的，能诱导T细胞滚动很紧密黏附活化的内皮细胞，具有高效的介导淋巴细胞通过内皮细胞的作用，可以其为靶点治疗炎症［21］。

4 小结

关于急性放射病的造血干细胞移植的适应证目前尚无统一的国内及国际标准。但对于受照计量相对较高(国际原子能机构关于放射损伤的诊断和治疗草案规定受照计量在8～12 Gy)、确信不能恢复自身造血功能的情况下，与血液病和肿瘤的移植治疗相比，放射病的移植治疗应当尽快、尽早进行，为移植成功和延长患者生命争取宝贵时间。但是，单纯的干细胞移植成功没有解决放射患者的所有问题，移植成功后患者往往死于免疫系统抑制和(或)各种并发感染。如余长林等［22］报道的山东辐射事故急性放射病患者，虽造血干细胞移植成功，患者后期血标本培养提示败血症，尸检亦证实全身性混合感染，说明即使造血功能恢复，感染仍可能是导致死亡的主要原因。对于急性放射病究竟是采用造血干细胞移植还是联合应用细胞因子治疗目前尚无统一的标准。细胞因子SDF-1促进骨髓造血，是骨髓血小板发生的必需因子，促进干细胞的归巢与成熟，其造血系统方面的作用对治疗急性放射病及急性放射病进行干细胞移植后具有重要的临床意义。而且，SDF-1能促进骨髓基质细胞分泌对抗炎症的重要的细胞因子以及能高效地介导淋巴细胞，这对急性放射病及造血干细胞移植后出现的感染和机体的免疫系统损伤具有重要的临床价值。

5 展望

急性放射病病情发展快，预后较差，单纯干细胞移植远没有解决放射损伤所有的问题。即使联合应用足量抗生素预防感染以及加强血小板和大剂量丙种球蛋白等支持治疗，患者后期的感染、免疫系统未能重建往往是致死的主要原因。期待造血干细胞移植与SDF-1联合治疗急性放射病，造血干细胞移植较早期恢复造血，SDF-1促进干细胞增殖，其促进分泌的细胞因子能较好地对抗感染，而且SDF-1还能在一定程度上调节机体的免疫系统，这为进一步完善急性放射病的临床治疗方案提供了理论依据和研究方向。

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