早期阴囊Paget病的临床诊治分析

邱振伟 温端改 浦金贤 平季根 樊彩斌 陆 勇

Paget病(Paget's disease，PD)又称湿疹样癌。它分为乳腺 Paget病(mammary Paget's disease，MPD)和乳腺外 Paget病(extramammary Paget's disease，EMPD)两类。EMPD常发生在阴茎阴囊部位，恶性程度较低的表皮内腺癌，临床极易误诊为阴囊皮肤慢性湿疹。有关其组织发生、病理特征、诊断治疗和预后早已引起广泛的关注。现就笔者医院2007年1月～2011年7月收治的17例阴囊Paget病患者的临床资料进行分析总结，结合文献复习，对其临床特征，病理及治疗方法进行了探讨，以提高对本病的认识，早期诊断以提高治愈率。

资料与方法

1.临床资料:笔者医院共17例，年龄53～84岁，平均年龄74.3岁。

2.临床表现:①阴囊瘙痒:本组中有15例患者主诉阴囊瘙痒，2例因阴囊皮肤斑片状发红;②湿疹样改变，部分患者伴有皮下结节或皮肤发硬;③术前治疗情况:10例患者在确诊为阴囊Paget病前，曾多次到皮肤科就诊过，给予“达克宁、PP粉等”治疗。17例患者确诊前病史平均5.1年(2个月～10年)。术前腹盆腔B超及CT都提示未见明显异常。

3.诊断:本组中有15例行术前活检，其中有8例在外院活检有7例在笔者医院活检提示阴囊Paget病，镜下发现典型的Paget细胞，细胞大而圆，胞质透明，核大、核仁清楚、核分裂像易见，真皮层可见数量不等的淋巴细胞和浆细胞浸润。可能与取材大小及深浅有关，术前病理无明确分期。

4.治疗:本组17例均行阴囊病灶局部扩大切除术，术前标记好手术区域，切除范围超过病灶2～3cm，深达深筋膜。其中2例行阴囊病灶局部扩大切除术+皮肤缺损处植皮术，1例行阴囊病灶局部扩大切除术+左腹股沟淋巴结清扫。17例术中均取切缘四周4个可疑点处的组织送快速病理，术中快速病理均提示切缘阴性，但术后常规病理提示有2例切缘阳性，未再行手术治疗。本组中A1期和A2期各1例因病灶范围较大，面积大约15cm×10cm和14cm×9cm，术中选择股外侧部皮肤作为供皮区，游离皮片四周缝合，采用局部加压使皮片和创面紧密接触。

结 果

术后病理提示:10例A1期，阴囊Paget病仅侵及表皮内，未侵及真皮层，未见合并汗腺癌，6例A2期，其中1例伴汗腺导管内癌，1例伴真皮及皮下浸润，1例仅侵及表皮内，1例B期，阴囊Paget病伴真皮及皮下浸润，左腹股沟淋巴结见癌转移1/12，未侵犯神经及血管，被膜外无侵犯。随访期6～54个月，平均随访时间32.4个月。1例B期腹股沟淋巴结阳性者术后1个月在笔者医院肿瘤科行化疗，连续3次/月，全身转移后行放化疗治疗，术后2年因全身转移死亡。17例行局部扩大切除术后，其中有14例至今未再复发，有1例切缘阳性患者及1例伴汗腺导管内癌和1例真皮及皮下浸润者复发，再次行阴囊病灶局部扩大切除术，术后至今6～18个月未在复发。

讨 论

1.流行病学:1889年Crocker在描述一组发生于阴茎和阴囊的形态学和组织学相似的病变时，首次提出Paget病这个名称，1901年Dubreuilh报道了首例发生于外阴的Paget病。阴囊Paget病是Paget病发生在乳腺外的一种类型，临床少见。由于本病发病部位隐讳，患者不愿告知他人，常易误诊为阴囊皮肤慢性湿疹［1］。EMPD的发病率比MPD低，大约占皮肤Paget病的6.5%，65～70岁之间高发，其中90%的患者＞50岁。有文献报道，欧美EMPD患者中，女性多于男性，而亚洲人群则好发于男性，女性少见［2］。本组17例病人全是50岁以上男性。

2.EMPD临床病理特征:EMPD好发于大汗腺分布丰富的比较隐匿区域。女性外阴是最常见的好发部位，男性病变常始发于阴囊、阴茎，可以蔓延到腹股沟或和腹部，可伴腹股沟淋巴结肿大，11%的患者与前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、输尿管癌、肾癌并存。本组17例患者均未发现其他部位的肿瘤，可能与病例少有关。初始的病变部位常常伴有红斑、糜烂或和瘙痒感，常被误诊为慢性皮炎、湿疹或股癣［3］。关于Paget病的发病机制目前尚不十分清楚，多数认为与大汗腺的腺癌有关。EMPD的起源目前仍有争论，多数学者认为，EMPD中的Paget细胞有3种来源:一是源自表皮下方的顶浆分泌性腺癌或外分泌腺性腺癌，特别是汗腺癌;二是源自多潜能胚芽细胞，这些细胞不仅能向顶泌汗腺分化，还可向外分泌腺分化;三是源自伴发的同时性或异时性邻近内脏器官癌肿向表皮内扩散所致。EMPD经常被认为是慢性皮炎，应用局部治疗无效果并加重后，再做组织病理学检查而确诊的。目前证据表明EMPD是不同基因的，至少包括两种不同的发病机制，临床分为原发EMPD及继发EMPD或内胚层型EMPD。Zeng等对12例EMPD进行免疫组化研究发现:皮肤型EMPD主要显示CK20-/CDX2-/GCDFP15+/HER2+，内胚层型 EMPD主要显示CK20+/CDX2+/GCDFP15-/HER2-，而无论何种分型的EMPD对CK7都有表达。有文献报道CK7免疫荧光染色在诊断Paget病方面有重要意义，且推测CK7在小病灶EMPD的手术切缘评估方面有重要价值［4］。所以在EMPD的鉴别诊断中除注意临床及组织学特点外，必要时还可采用免疫组化染色进行鉴别。

3.阴囊Paget病的治疗:关于阴囊Paget病的分期，按照Ray［5］提出的4期分期法评估阴囊Paget病的分期:A期有两个亚型，A1期病变局限于阴囊，A2期局部病变扩展，侵犯邻近结构(阴茎、会阴、睾丸或精索等);B期有区域淋巴转移但可切除或存在可切除的区域淋巴结转移;C期有区域淋巴结转移病变，已不能切除;D期有远隔转移(超过区域淋巴结)。目前国内外治疗阴囊Paget病的方法有以下几种:(1)手术:由于本病病变界限不清楚并放化疗效果不佳，治疗上以早期病灶的手术切除作为首选治疗方法。但局部较高的复发率是该病的重要特点之一，虽然阴囊Paget病病程进展缓慢，极易误诊而延误病情，造成多发生淋巴结转移或局部浸润，血行转移较少见。笔者认为影响该病复发的因素主要有以下3点:①术后的病理提示病变的浸润程度及是否有淋巴结转移。A2期患者中有2例且有浸润性病变者均复发，复发率为33.3%，A1期中有1例复发，复发率10%，明显发现浸润程度越深甚至转移者，更容易复发。A期患者中病理提示仅侵及表皮内者，复发率为0;②自发病到确诊的病史长短。本组17例，平均病史5.1年(2～120个月)，1～24个月病史者1例，24～60个月病史者10例，60～120个月病史者6例，首次术后复发3例中，病史分别为72个月(A2)，90个月(A2)，39个月(A1)，24～60个月病史术后复发率10%，60～120个月病史术后复发率33.3%，由此可见病史越长术后复发的几率就越大。笔者认为临床医师应提高对本病的认识和警惕性，凡阴囊皮炎或湿疹经积极治疗1～2个月仍不愈者应尽早的行病理活检，及早的诊断，缩短选择患者的病程，选择合适的手术方式，提前控制病情的恶化，是降低复发率，提高患者预后的关键;③手术切除边缘的阳性率。本组17例，术后切缘阳性者2例，复发1例，复发率为50%，切缘阴性复发率为13.3%。可见前者复发率大于后者，考虑可能与切除范围不够，局部残留部分肿瘤组织残留。笔者医院行阴囊病灶局部扩大切除病变所累及区域的皮肤及皮下，深达深筋膜，切除范围超过病灶2～3cm。由于病变经常超出肉眼所见的范围，故即使广泛切除，以后仍可复发。本组术中17例快速病理提示阴性，术后提示2例切缘阳性，1例复发，复发率50%，可考虑切除范围超过病灶5cm，并且术中多点送快速病理，通过CK7免疫荧光染色，尽可能地减少切缘的阳性率。A2期的患者中复发的2例都是有浸润性病变者，可考虑外阴根治术。本研究病例少，还需要进一步的研究证实以上的观点。有相关报道，若病变范围较大，行病变部位切除后，残留阴囊皮肤无法覆盖创面或缝合后伤口张力过大，应采用游离植皮或选择临近皮肤转移皮瓣或岛状皮瓣覆盖创面。本组中有2例患者累及阴茎和阴囊旁大部或全部者，术中选择股外侧部皮肤作为供皮区，游离皮片四周缝合，采用局部加压使皮片和创面紧密接触，提高皮片成活率，植皮皮肤一期成活。(2)钬激光治疗:钬激光对浅层组织可造成0.4mm的切割与气化，其热损伤深度可达0.5～1.0mm，还有凝固止血的效果。目前国内已开始用其来治疗阴囊Paget病［6］。(3)Mohs显微外科技术(Mohs micrographic surgery，MMS):是一种在最大保留正常组织的前提下完整切除肿瘤组织的外科手术，被广泛应用于高风险和高复发率的肿瘤。Mohs外科医生通过冷冻切片来保证肿瘤组织最大化的完整性切除，降低肿瘤的复发率。目前国外提倡在冷冻切片CK7免疫荧光染色的帮助下进行MMS手术，能显著降低 Paget病的切缘阳性率和复发率［7］。(4)局部应用5%咪喹莫特乳膏可能对某些病例有效［8］。(5)对于晚期肿瘤不能行手术治疗者，可行局部放化疗或外涂5%咪喹莫特乳膏(imiquimod，一种新型免疫调节剂)以缓解症状。

4.阴囊Paget病的预后:阴囊Paget病的预后与肿瘤的浸润深度明显相关［9］，一般认为原位损害无深部浸润及淋巴结转移、行扩大切除术且切缘阴性的阴茎阴囊Paget病复发率较低，较少发生转移，预后良好。本组研究结果也证实了上述观点。有研究认为，无论切缘阴性还是阳性，对采用根治疗法的患者(尤其是并发恶性肿瘤的患者)应重视对其进行长期随访［10］。本组研究表明病理无浸润性病变的A1、A2期阴囊Paget病且病史短者行阴囊病灶局部扩大切除术预后良好，且对于A期病变术后切缘阳性复发者，一旦确诊立即行阴囊病灶局部扩大切除治疗，可获得较好的预后。

1 张志伟，宋希双，姜涛，等.钬激光治疗阴囊Paget病的临床疗效观察［J］.现代泌尿外科杂志，2010，15(5):377-378

2 Lee SJ，Choe YS，Junq HD，et al.A multicenter study on extramammary Paget's disease in Korea［J］.International Journal of Dermatology，2011，50(5):508-515

3 Li BK，Ding Q.Extramammary Paget's disease involving the penis，scrotum and the axilla［J］.Australasian Journal of Dermatology，2011，52(1):e18-e20

4 Stranahan D，Cherpelis BS，Glass LF，et al.Immunohistochemical stains in Mohs surgery:a feview［J］.Dermatologic Surgery，2009，35(7):1023-1034

5 Ray B，Whitmore WF.Experience with carcinoma of the scrotum［J］.J Uol，1997，117(6):741-745

6 Bagby CM，Maclennan GT.Extramammary Paget'S disease of the penis and scrotum［J］.J Urol，2009，182(6):2908-2909

7 Petrie MS，Hess S，Benedetto AV.Automated 15-minute cytokeratin 7 immunostaining protocol for extramammary Paget's disease in Mohs micrographic surgery［J］.Dermatologic Surgery，2011，37(11):1-5

8 Sendagorta E，Herranz P，Feito M.Successful treatment of three cases of primary extramammary Paget's disease of the vulva with Imiquimod--proposal of a therapeutic schedule［J］.Journal of the European Academy of Dematology and Venereology，2010，24(4):490-492

9 崔红艳，赵岩，彭琳琳，等.30例乳腺外Paget病的临床与病理分析［J］.中国医学创新，2011，8(14):188-189

10 Jones IS，Crandon A，Sanday K.Paget's disease of the vulva:Diagnosis and follow-up key to management;a retrospective study of 50 cases from Queensland［J］.Gynecol Oncol，2011，122(1):42-44