泊洛沙姆混合胶束的研究进展

刘 雯，李 娟

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

聚合物胶束作为有效的疏水药物储库，一般由两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成，其优点包括粒径大概为20～200nm，能有效避免肾小球滤过，极大地降低胶束被内皮网状系统（RES）识别和摄取的几率，通过增强了的渗透和滞留作用（EPR效应）实现被动靶向；构成两亲性的链段一般为聚乙二醇、聚氨基酸等生物降解性材料，具有良好的生物相容性和安全性；载药胶束不仅有利于细胞摄取，而且能够通过胞内途径有效抑制多药耐药作用（MDR）［1］。

然而，由单一聚合物自组装形成的聚合物胶束由于链段数量的限制，通常面临载药量低、稳定性差、生物利用度低等问题，混合胶束则能通过协同不同嵌段共聚物发挥各自特点和作用，从而很好地解决这一系列问题［2］。一般来说，具有相同亲水链、不同疏水链的两种共聚物形成的混合胶束能够提高稳定性，反之，则能获得多功能的混合胶束。混合胶束的特性与临界胶束浓度（CMC）与形成胶束的两种嵌段共聚物的浓度比相关。混合胶束的优势包括：大大提高了热力学、动力学稳定性和药物包封率，优化了胶束粒径并能够引入多种功能（如温敏、pH敏感以及细胞靶向等）［3］。

泊洛沙姆是一种三嵌段的聚氧乙烯和聚氧丙烯共聚物（PEO－PPO－PEO，Poloxamer），随着亲水 EO 链和疏水 PO链数目的不同，泊洛沙姆具有不同的亲水亲油平衡值（HLB）、临界胶束浓度（CMC）和溶质分配系数（P）。根据HLB和PO链长度的不同，可将泊洛沙姆分为4类：（Ⅰ）HLB20～29，如泊洛沙姆 F68、F108和F127；（Ⅱ）HLB＜20、PO链30～60，如泊洛沙姆P85、P105、L101和L61；（Ⅲ）HLB＜20、PO链＜30，如泊洛沙姆 L35、L43和L64；（IV）HLB＜20、PO链＞60，如泊洛沙姆P123和 L121［4］。泊洛沙姆系列具有实用性、生物相容性、低毒性以及逆转肿瘤多药耐药性（MDR）等一系列优点，最早由Kabanov等［5］提出作为药物微贮库的靶向递送研究，当泊洛沙姆的浓度大于CMC时，其PPO链可形成疏水内核包载难溶性药物；PEO链形成亲水外壳，具有空间稳定作用和EPR效应，能够避免RES系统的吞噬，延长体循环时间。但泊洛沙姆具有较高的临界胶束浓度（CMC），会导致胶束的不稳定，以及静脉注射后经血液稀释而引起的解缔合，故常被用于制备两种不同泊洛沙姆或一种泊洛沙姆和其他材料的混合胶束。

1 泊洛沙姆参与形成的混合胶束

1.1 两种或多种不同泊洛沙姆形成的混合胶束

单一泊洛沙姆自组装形成的胶束面临稳定性差、CMC值高以及载药量低等诸多问题，而两种或两种以上不同疏水／亲水比的泊洛沙姆，利用更多疏水基团，能够提高胶束的稳定性，从而有利于提高包载药物的生物利用度。方晓玲等［4］为克服单一P105载体材料对紫杉醇载药量偏低（1%）等不足，确定以P105／L101＝8∶1比例制备混合胶束，制得胶束载药量达2%。其机理为L101具有较长的疏水链，在水中形成层状聚集，从而使P105释放更多空间包载紫杉醇分子。此外，方晓玲等［4－8］还采用薄膜水化法制备了载紫杉醇P123／F127混合胶束（PF－PTX），研究表明处方中F127的引入显著增强了胶束体系的稳定性，与紫杉醇市售制剂Taxol相比，PF－PTX具有明显控制肿瘤生长和转移的作用，显著延长了荷瘤小鼠的生存期，且没有明显的毒副作用。F127具有较长的亲水链段，L61的疏水链段相对较长，在L61自组装过程加入F127在一定程度上能够阻止L61的絮凝。静脉注射用载阿霉素（DOX）的混合胶束制剂SP1049C，由0.25%的L61和2%的F127组成，主要用于晚期食道癌的治疗，疗效显著［9］，在美国已进入Ⅱ期临床试验［10］。

1.2 泊洛沙姆与其他嵌段共聚物形成的混合胶束

单一嵌段共聚物由于链段种类和数量的限制，自组装形成的胶束可能在某一方面如稳定性、载药量上存在缺陷，选择合适的泊洛沙姆，与原有材料在功能上形成互补，能够显著提高所得胶束的稳定性、载药量以及所载药物的生物利用度。Mu等［11］分别用L61、L62和P85与 mPEG－b－PLA混合制备胶束，发现不同比例的两种共聚物混合都能达到降低CMC和减小粒径的目的，用该混合胶束包载阿霉素，会发现阿霉素在体内外的药效增强，相比阿霉素市售制剂Taxotere®，体内生物利用度提高。根据Mu等的最新研究，由泊洛沙姆P85和MPEG－PLA（MPP）制备的载阿霉素混合胶束，热动学稳定性（低CMC值）相比MPP胶束和市售制剂Taxotere®显著增强，极大地提高了药物的生物利用度并延长了药物在血液中的循环时间。更重要的是，MPP／P 85混合胶束能在24h内显著减小肿瘤体积。Gao Yan等［12］在泊洛沙姆P105中加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）后，显著提高了胶束对难溶药物喜树碱的包封率，包封率从原有（0.0254±0.0008）%（w／w）提高到了（0.0323±0.0011）%（w／w）。P105／TPGS（3∶7，M／M）对 MCF－7癌细胞毒性比P105高，其原因可能为TPGS与MCF癌细胞之间的相互作用，提高了对细胞的毒性。

1.3 修饰泊洛沙姆形成的混合胶束

尽管泊洛沙姆具有较强逆转MDR的能力、增溶作用和长循环效应，但对于恶性肿瘤的治疗来说，靶向作用显得尤为关键。依据被动靶向原理而设计的药物载体虽在一定程度上增加了药物在肿瘤部位的分布，但仍缺少选择性，即在杀伤肿瘤细胞的同时也对正常组织细胞产生毒性，远不能满足临床治疗的要求。目前许多研究致力于在胶束表面连接肿瘤细胞上过度表达受体的相应配体，提高其对肿瘤细胞的靶向作用，细胞对表面修饰胶束的摄取与细胞上配体的密度有关。例如，叶酸受体在多种癌细胞表面都有过度表达，在混合胶束上引入叶酸可以达到靶向癌细胞的目的［13－14］。方晓玲等［4］成功制备了以叶酸为靶向头基的载紫杉醇P123／F127混合胶束（FPF－PTX），结果表明叶酸介导的主动靶向效应和泊洛沙姆自身逆转肿瘤MDR的特性可协同增效，进一步增强FPF－PTX逆转肿瘤MDR的能力。除了叶酸，还能在混合胶束系统加入多肽［15］或化学功能基团［16］。对F127进行结构修饰，表面暴露硫酸基团，与PPS20－b－PEO44混合，有利于所得胶束与细胞外基质的胶原蛋白吸附［16］。

2 泊洛沙姆混合胶束的研究和发展前景

泊洛沙姆类混合胶束弥补了单一胶束载药量低、稳定性差和不耐稀释等缺点，为研究逆转肿瘤MDR药物传递系统提供了新的思路，为实现主动靶向提供了一种直截了当的方法。然而，如何保证聚合物胶束在生理条件下稳定，在靶部位释药以及聚合物单体从体内的最终消除，对混合胶束作为一个理想的药物传递系统来说，仍是迫切需要解决的问题。

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