抗单纯疱疹病毒中药的研究进展

李 娇(综述)，彭 芳(审校)

(大理学院药学与化学学院，云南大理671000)

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)属于 α疱疹病毒科，呈球形，直径150～200 nm，由包膜、被膜、核衣壳与含有DNA的核心4种基本结构组成，能在多种细胞中增殖。其血清型有两 种:HSV-1 和 HSV-2［1］。HSV感染是人类一种常见的传染病。常见的 HSV-1引起的唇疱疹和HSV-2造成的生殖器疱疹不会威胁到生命，但是可以导致严重的角膜感染(角膜炎)和中枢神经系统炎症(脑炎)，免疫缺陷者或新生儿被感染会导致严重疾病的传播［2-3］，HSV-1导致的脑炎如果不及时治疗可能会危及生命［4］，因此抗HSV药物的研究是很重要的。抗HSV药物经历了50余年的发展，以碘苷(idoxuridine)为代表的早期抗HSV药物，选择性低，对正常细胞毒性大［5］。现在临床抗HSV的首选药物为无环鸟苷(acyclovir，ACV)，ACV于20世纪80年代上市，以其高效低毒被誉为抗HSV药物发展史上的里程碑［6］，但其抗病毒谱窄，易产生耐药性且价格昂贵，使其临床应用受到很大限制。此外，还有一些化学类药物，大都因有较强的细胞毒性或不良反应而应用较少。近年来，关于中药抗HSV作用的研究越来越多，国内外科研工作者已从中草药中筛选和寻找出一些高效抗HSV药物，其中有些已被开发应用于临床［7］。中草药来源广泛，不良反应少，其抗病毒作用日益受到重视。

1 单味药研究

1.1 栀子 时宇静等［8］发现，栀子提取物具有抗HSV-1的作用。栀子提取物对VP16 mRNA和干扰素γ mRNA两方面都具有调节作用。VP16 mRNA既是HSV-1的结构蛋白，在病毒复制晚期参与病毒颗粒的组装，同时又作为重要的功能蛋白在病毒感染早期发挥重要的转录调节功能。而干扰素γ mRNA是主要的免疫调节干扰素。在应用栀子提取物高剂量后，VP16 mRNA相对表达量随时间变化呈现持续降低状态，干扰素γ mRNA相对表达量随时间变化呈现持续升高状态，从而抑制HSV-1在小鼠脑内的复制，发挥抗HSV-1的作用。

1.2 余甘子 瞿畅等［9］发现通过体外实验观察药物毒性、病毒引起的细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)、空斑减数实验，余甘子的醋酸乙酯提取物、甲醇提取物和水提物对HSV-1和HSV-2都有良好的抑制作用，其中以醋酸乙酯提取物的效果最好。

1.3 苦丁茶 郝静等［10］发现广西产苦丁茶水提物对HSV-1所致的细胞病变有较好的抑制作用，具有明显的高效低毒特性，对细胞的保护及对病毒感染细胞的综合作用中均表现出明显的活性。苦丁茶水提物具有显著的抗HSV-1活性，且初步推测其抗病毒活性的机制是病毒和受体结合，侵入非洲绿猴肾细胞(Vero)阶段。

1.4 川楝子 赖志才等［11］以Vero细胞为宿主细胞，ACV为阳性对照药物，观察CPE与空斑减数实验测定川楝子提取物抗HSV-1活性，发现川楝子提取物在体外对HSV-1直接灭活的效果明显，而对HSV-1吸附与穿入细胞的抑制作用较差。表明川楝子提取物在体外有明显的抗HSV-1感染作用，且主要是通过直接灭活HSV-1而发挥作用。

1.5 桉叶 赖志才等［12］采用CPE观察实验与空斑减数实验测定直干桉叶水提物抗HSV-1活性，发现直干桉叶水提物能明显抑制HSV-1的致病变作用。通过对病毒的直接灭活作用、对病毒吸附的影响及对病毒穿膜的影响三个方面初探直干桉叶水提物抗HSV-1活性机制，推测直干桉叶水提物抗HSV-1活性的机制是影响病毒的囊膜结构从而使之失活。

1.6 杠板归 张长城等［13］利用溶剂法和色谱法从杠板归中提取分离出4个部位，噻唑蓝法检测杠板归各提取物的病毒抑制效果，以病毒抑制率和治疗指数为评价指标，比较各部位体外抗病毒的效果。杠板归醇提部位与大孔树脂醇洗部位抗HSV-1作用最强，与阳性药ACV比较无统计学差异，表明杠板归提取物体外具有较好的抗HSV-1作用。

1.7 老鹰茶 曾凡力等［14］采用CPE法与空斑减数实验测定甲醇提取物抗HSV-1活性，并从药物对病毒的直接灭活作用、对病毒吸附的影响及对病毒穿膜的影响三个方面初步探讨其抗HSV-1的活性机制。结果表明贵州老鹰茶甲醇提取物能明显抑制HSV-1的致病变作用，药物主要是影响病毒对细胞的吸附，对病毒也有一定的直接灭活作用，初步推测其抗HSV-1活性的机制是作用在HSV-1和受体结合，侵入Vero细胞阶段。

1.8 叶下珠 Yang等［15］将叶下珠分离提取为丙酮、乙醇和甲醇三部分，通过体外实验观察叶下珠对HSV的抑制作用。发现三个提取部分都对HSV-2有较好的抑制作用，对HSV-1却没有太大的抑制作用。

1.9 玉竹 Yang等［16］将玉竹作用于Vero细胞，通过CPE实验观察到玉竹对由HSV-2导致的细胞病理改变具有一定的抑制作用，表明玉竹在体外具有抗HSV-2的作用。

2 复方药研究

2.1 病毒宁 吴国江等［17］采用细胞培养法观察中药制剂病毒宁(为金银花、连翘、黄芩、柴胡、甘草等中药组成的复方制剂)对HSV-1致细胞病变的影响，ACV与病毒宁比较发现病毒宁最大无毒浓度(TD0)为1.5 g/L，ACV 的TD0为62.5 mg/L，两者都能抑制HSV的复制和增殖，且病毒宁优于ACV，病毒宁的安全范围也较ACV大。表明病毒宁是一种细胞毒性小、治疗指数高的有效抗HSV-1药物。

2.2 马齿苋合剂 刘建国等［18］将马齿苋与黄芪合剂的水提液作用于Hep-2、Vero细胞和原代兔肾细胞三种细胞，研究其抗病毒作用，通过药物毒性实验、对病毒所致的CPE的观察以及药物的直接杀伤作用，马齿苋合剂水提液体外有明显的抗HSV的作用，0.5 mg/mL时能够抑制病毒所致CPE的产生和对病毒有直接杀伤作用。王毅兵［19］在人胚肺二倍体细胞系统中，采用对病毒所致细胞病变的抑制实验，观察马齿苋水煎液抗HSV-1的药效，发现马齿苋水煎液有较显著的抗HSV-1作用，且对细胞毒性低。

2.3 疱疹清 孙刚等［20］通过HSV-1和HSV-2感染Hep-2细胞体外抗病毒实验以及小鼠颅内病毒注射致单纯疱疹脑炎模型体内抗病毒实验，研究中药制剂疱疹清(为龙胆草、柴胡、黄芩、板蓝根等中药组成的复方制剂［21］)对HSV的干预作用。体外实验结果显示，疱疹清对细胞有一定的保护作用;体内实验结果显示，经该药治疗的动物存活时间明显延长，存活率有不同程度的提高，表明疱疹清对HSV-1和HSV-2均有抑制作用。

3 结语

随着病毒性疾病的日益增多，尤其是生殖器疱疹等疱疹类疾病，给人类公共卫生带来越来越大的危害，人们对抗病毒药物的需求愈来愈强烈［22-23］。我国中药资源丰富，分布广泛，而且中药独特的抗病毒药理作用，为抗病毒药物的筛选提供了广阔的发展空间。除了中草药之外，我国昆虫资源丰富，约占世界昆虫种类总量的10%。在极为丰富的昆虫资源中，许多是与人们生活密切相关的，它们不但可以为人们提供工业原料、人畜食料，而且很多种类具有极高的药用价值，是中国中药学宝库中的重要组成部分［24］。昆虫类药物的抗炎、抗肿瘤的研究已经进入一个比较成熟的阶段，但对于抗病毒的研究鲜见报道，有很广阔的发展前景。

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