胃转流术后2型糖尿病恢复的分子机制研究进展

杨洪范(综述)，陈达琨(审校)

(南宁市第一人民医院普外科，南宁530022)

手术治疗糖尿病源于Pories等［1］对100多例肥胖症的2型糖尿病(type 2 diabets mellitue，T2DM)患者实施胃转流手术(gastric bypass，GBP)的临床观察。近年来，GBP对于重度肥胖合并糖尿病患者减重的同时所伴随的糖尿病长期改善或治愈作用日益受到肯定［2，3］。GBP 治疗 T2DM 有前肠(foregut hypothesis)和后肠(hindgut hypothesis)两种假说。正常生理糖代谢的维持有赖于多种内分泌激素和多个组织器官共同作用，其中肠道内分泌细胞产生葡萄糖依赖式促胰岛素释放的多肽激素肠促胰岛素(incretin)，同时还产生对抗肠促胰岛素的物质抗-肠促胰岛素(anti-incretin)，两者在维持血糖稳态中发挥重要作用。前肠假说认为，T2DM发病与抗-肠促胰岛素过多产生有关，而其产生主要在十二指肠和近端空肠(前肠)，GBP术后可避免食物对前肠的慢性刺激，消除这些致病因子的产生，T2DM因此得到控制。后肠假说则强调消化道重建后食物生理流向发生变化，使得未完全消化的食物提早进入远端回肠(后肠)，预先刺激其黏膜壁细胞可产生能够改善胰岛功能的有利因子。

近年来，对手术治疗T2DM的机制从分子生物学层面进行了许多研究，公认GBP术后消化道神经内分泌学的改变纠正了胰岛素抵抗［4-5］，促使胰岛增殖［6］。而胰岛素抵抗和胰岛功能衰竭正是T2DM的特征。多数学者认为，GBP控制T2DM与肠道激素的变化进而通过肠-胰岛轴调节胰岛内分泌功能有关［7］。

1 肠-胰岛轴

1.1 胰高血糖素样多肽 1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)研究认为［8］，GLP-1 是肠-胰岛轴中控制T2DM最核心的介导因子。GLP-1是一种前胰

升糖素分子衍生的、由末段回肠及结肠L细胞分泌的多肽激素。肠腔内的营养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放，胃肠道内分泌和神经机制亦参与其分泌，可以控制食物向胃肠道的传送以实现营养物质的优选和更好地消化吸收(回肠制动效应)。GLP-1的主要作用有以下几个方面:①通过腺苷酸环化酶，作用于胰岛增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，低剂量持续性注射GLP-1可使β细胞对葡萄糖的反应性恢复正常［9］;②具有诱导β细胞增殖和分化的直接作用;③能葡萄糖依赖性地作用于胰岛β细胞，也作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素分泌;④减少了胰岛细胞凋亡;⑤餐后GLP-1的分泌可以促使饱食感的产生，从而起到摄食终止信号的作用，这种作用与大脑调节摄食中枢的激活有关;⑥延迟胃排空，从而减缓食物消化，降低餐后血糖。

最近有报道［10-11］，GBP术后口服葡萄糖负荷过程中GLP-1分泌峰值和GLP-1曲线下面积显著升高，表明GBP促进了机体糖负荷时GLP-1的释放。研究发现，GBP术后GLP-1分泌持续升高可达1年甚至更长时间［3，7］。GLP-1增加促进胰岛素的大量分泌并抑制胰高血糖素分泌，还减低了胰岛细胞凋亡速率，并显著促进胰岛增殖。

1.2 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 又称肠抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)，是由十二指肠和上段空肠的肠黏膜K细胞为适应碳水化合物和脂质丰富膳食而分泌的一种由42个氨基酸组成的多肽，通过和GLP-1相同的机制具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌活性，同时也可以刺激前胰岛素基因的转录和翻译，刺激胰岛细胞的生长、分化、增殖和存活。不仅如此，GIP还能抑制肝糖原分解，促进肌糖原生成以及促进脂肪细胞吸收葡萄糖生成脂肪。GIP对正常人有强烈的促胰岛素分泌的作用，然而对T2DM患者来说这种作用几乎丧失。这就有别于GLP-1，其即使在T2DM的末期也能刺激胰岛素分泌。而在T2DM中由于存在肠-胰岛轴的异常活化，使GIP水平增高，产生过多的胰岛素，形成胰岛素抵抗。Fetner等［12］认为，在正常人体中，GIP及 GLP-1在餐后刺激β细胞的分泌(肠降血糖素效应)并且介导外周组织储存葡萄糖，作为主要的肠降血糖素，引起50%～60%餐后血胰岛素分泌。

GBP术后使尚未消化的食物绕过了K细胞所在的十二指肠和上段空肠，提前到达L细胞所在的回肠，从而改变肠内分泌功能，促进L细胞分泌并提高GIP受体敏感性。此外，GBP术后的GIP/GIP受体轴的恢复也在糖尿病的恢复中起重要作用。GIP分泌在GBP术后明显减少，提高胰岛素敏感性，并通过增量调节作用，使GIP受体活性恢复，β细胞分泌作用恢复正常，促进糖代谢恢复。

1.3 Ghrelin Ghrelin是近年来发现的生长激素促分泌剂受体的内源性配体，主要由胃组织泌酸腺的A样细胞分泌，由28个氨基酸残基组成，具有刺激生长激素分泌的作用。其通过增加下丘脑弓状核神经肽Y的表达，产生定时饥饿感和进食欲望。还具有某种意义上的抗-肠促胰岛素作用，即能直接拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用［13］，限制糖异生和肝糖原合成，在肥胖患者胰岛素抵抗发生中起重要作用。Ghrelin还是一种阻滞胰岛素分泌的抗调节激素［14］，可以刺激皮质醇、肾上腺素、生长激素及胰高血糖素的分泌。在肝脏中，Ghrelin可以阻止糖异生及糖原的合成［15］。

Ferchak等［16］回顾了文献，发现有6项回顾性研究提示GBP术后Ghrelin水平下降。研究显示［17］，GBP使食物绕过了Ghrelin分泌细胞最密集的大部分近端胃，加之手术还阻断了迷走神经所介导的Ghrelin释放，使患者血浆Ghrelin水平下降，改善糖代谢。

1.4 多肽 YY 多肽 YY(peptide YY，PYY)是一种多肽激素，是由36个氨基酸组成的小分子多肽，由回肠及结肠L细胞在餐后释放的后肠激素，释放入血后由体内广泛存在的二肽酶Ⅳ将N末端的两个氨基酸切除，形成其在血液循环中的主要分子形式PYY3-36。PYY是厌食信号肽，作用于下丘脑弓状核抑制神经肽Y的释放，产生饱胀感，抑制胃的排空及胃肠蠕动，从而抑制食欲，达到减少营养吸收、降低血糖的作用。有研究［18］观察到GBP术后对照节食治疗PYY3-36显著升高。近来研究发现，GBP术后患者空腹及餐后PYY水平明显升高，减少摄入量，达到控制血糖的效果［19］。Valderas等［20］研究结果显示，GBP术后PYY分泌增加并降低食欲，而药物治疗却无此效果。

2 脂肪-胰岛轴

2.1 瘦素 瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，主要由白色脂肪组织产生，可直接影响葡萄糖与脂肪代谢。近年来许多文献报道，瘦素与糖尿病之间有着复杂深刻的联系。在对器官和离体细胞的研究中，人们得出的结论:瘦素可作用于胰岛β细胞，通过激活ATP敏感的K+通道、下调环磷酸腺苷等分子抑制胰岛素的分泌［21］。瘦素还通过其受体发挥作用，两者结合以后，通过抑制前胰岛素的mRNA表达，降低胰岛素基因启动子转录活性，减少胰岛素的合成。瘦素给予正常人、肥胖症或糖尿病啮齿类动物，在摄食与体质量变化之前均改善了胰岛素的敏感性，并减轻了高胰岛素血症。有研究报道［13，16］，瘦素与胰岛素抵抗密切相关，血清瘦素浓度增高，将增加胰岛素抵抗。

2.2 脂联素 脂联素是一种由apM1基因编码的脂肪组织特异性血浆蛋白。该基因高丰度表达于白色脂肪组织，是具有244个氨基酸残基的多肽，可增加周围组织的胰岛素敏感性。其水平是独立于体脂因素之外的胰岛素敏感性的相关因素之一。脂联素在一定程度上是一种依赖于糖浓度的胰岛素促分泌剂，它通过抑制胰岛在低糖环境下的胰岛素的分泌和促进高糖时的胰岛素分泌，起到对胰岛β细胞的保护作用。对Pima印第安人的研究［22］发现，空腹脂联素浓度与内源性葡萄糖生成的基础水平、胰岛素抑制的内源性葡萄糖生成呈负相关，提示脂联素可增加肝脏的胰岛素敏感性，抑制肝糖异生。注射脂联素会引起血浆葡萄糖浓度的下降并且能提高胰岛素敏感性［23］。

有报道［24］GBP术后6个月内，血清脂联素水平升高，并且与胰岛素抵抗呈负相关。T2DM患者术后早期血糖的快速降低及胰岛素抵抗的快速减退可能是术后进食的急剧减少以及肠-胰岛轴分泌激素的改变所致，长期持续的效果则可能与脂肪组织减少和脂肪-胰岛轴中脂肪因子水平的变化有关。Bose等［25］观察到，瘦素分泌减少仅发生在胃转流术而未发生在腹腔镜胃捆绑术，而且GBP术后1年瘦素仍然随着体质量减轻而持续下降。术后瘦素水平降低与脂联素水平升高可能参与维持血糖的长期正常和增加胰岛素敏感性，达到长期缓解T2DM的目的。

3 生长激素-胰岛素样生长因子1轴

胰岛素样生长因子1(insulin growth factor-1，IGF-1)是由70个氨基酸组成的碱性多肽，其结构与胰岛素相似，具有胰岛素样的功能，血液中的IGF-1主要是由肝脏生成后释放到循环中的。动物实验［26］发现，IGF-1可能诱导丝/苏氨酸PKA/PKB途径，使非胰岛素依赖型糖尿病大鼠模型胰岛β细胞增生加速，或通过蛋白激酶(PKC zeta，C zeta)刺激β细胞特异性转录因子胰岛素促进因子1活性增强，从而调节胰岛细胞生长和促进胰岛素合成分泌。IGF-1还通过IGF-1受体介导发挥其类胰岛素效应以促进蛋白质合成和葡萄糖利用，提高胰岛素或胰岛素受体的敏感性［27］。患糖尿病时由于生长激素-IGF-1(growth hormone-IGF-1，GH-IGF-1)轴发生异常及胰岛素水平低下，血糖升高，抑制了肝脏合成IGF-1的功能，引起IGF-1减少;又因GH负反馈作用的降低，以及GH结合蛋白也同时减少，导致在糖尿病患者中出现GH水平增高，IGF-1降低，使血糖控制不良［28］。

GBP术后IGF-1的明显升高仅见于T2DM患者，在非T2DM中并无此变化。可见IGF-1在手术机制中发挥重大作用［29］。

4 展望

目前认为［30］，GBP术后取得两种效果:①上消化道的胃远端、十二指肠、空肠上段不再有食物刺激，K细胞分泌的胰岛素抵抗因子显著减少，患者的胰岛素抵抗现象减低或消失;②中下段消化道更快地受到食物刺激，L细胞分泌的细胞因子增多，使胰岛功能衰竭得到纠正。以上消化道内分泌因子主导的学说是手术治疗T2DM的主要机制。由于导致糖尿病的确切病理生理机制不明确，目前尚无法确定究竟哪些因子的改变治愈了糖尿病。随着研究的进一步深化，GBP治疗T2DM的机制有望得到彻底揭示。

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