慢性再生障碍性贫血的中西医治疗进展

陈英坤(综述)，周韶虹(审校)

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院血液科，上海200437)

慢性再生障碍性贫血(chronic aplastic anemia，CAA)是血液系统难治性疾病，临床主要以贫血为主要表现，并发感染、出血的症状不甚严重。CAA病情控制后预后尚可，若误于施治，病情迁延反复，则随时有可能转为重型CAA-Ⅱ型的危险，危及患者的生命，因此采取积极有效的治疗措施控制CAA病情进展非常重要。自1984年环孢素用于CAA的治疗以来，雄激素和环孢素一直占居治疗CAA的主导地位，为了进一步提高临床疗效，减少不良反应，临床医师尝试不同药物之间的联合应用，并探索造血干细胞移植、粒/粒单系集落刺激因子、中西医结合治疗等新的治疗方法用于CAA的治疗。现主要就近5年来西医、中医、中西医结合治疗CAA的现状及新进展进行综述。

1 CAA的西医治疗

针对CAA的发病机制，西医主要治疗方法有3类，即促造血治疗、免疫抑制治疗、造血干细胞移植［1］。

1.1 促造血治疗 雄激素是一种甾族化合物，可刺激肾脏产生促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)，促进红系造血，疗程一般应大于半年，治疗有效的患者应维持治疗，临床上常用的有:司坦唑醇、十一酸睾酮。

1.1.1 十一酸睾酮(安雄) 十一酸睾酮(商品名:安雄)是一种口服睾酮制剂，起效快，疗效确切。李云等［2］报道安雄治疗CAA的有效率为55%。而王雪野等［3］则报道单用安雄治疗 CAA有效率为39.68%。各文献报道的结果存在较大差异性，可能与各自选择的样本量、入组条件、服用剂量、用药时间长短等不同有一定关系。

安雄以乳糜微粒形式在小肠淋巴管被吸收，避免了肝脏的首过效应和肝毒性，一般不造成肝损，缺点是安雄的雄性化作用明显，对女性的生理和心理均有较大影响。另外，安雄有促进骨成熟作用，影响儿童身高的增长，还易致老年男性前列腺肥大等，所以临床应根据患者具体情况调整用药。

1.1.2 司坦唑醇 司坦唑醇(商品名:康力龙)是睾丸素的衍生物，为治疗CAA最常用的药物之一。于红涛等［4］报道单用康力龙治疗CAA患者的有效率为53.8%;许俊萍［5］的研究表明，康力龙治疗病程＜6个月的CAA患者，有效率为100%，病程在6～24个月的患者，有效率为62.2%，病程＞24个月的患者，有效率为22.2%。在临床选择雄激素及评估疗效时可作参考。

康力龙属合成类固醇，虽然其雄性化作用较弱，但是对患者的肝功能损害明显，常见转氨酶增高及肝内阻塞性黄疸。所以服用康力龙的同时服用保肝药物及定期复查肝功能非常重要，肝功能损伤严重时需停药。

1.1.3 安雄与康力龙联合使用 将两种雄激素合用比单独使用其中一种见效时间缩短、有效率高，可能与两者的药理机制不同有关，治疗效果相互叠加，有效率可达79%，且两药联用时可减少两者的给药量，因此肝损发生率也较单纯使用康力龙低。另有报道称安雄和康力龙序贯治疗能更好、更平稳地刺激红系增生，提高疗效［6］。

1.2 免疫抑制治疗 环孢素是一种特异性免疫抑制剂，自1984年Finlay首次报道应用环孢素治疗重型CCA获得成功至今，环孢素已广泛应用于各种不同类型CCA的治疗。Baumgrass等［7］认为，低剂量环孢素可促进调节性T细胞的诱导、扩张，从而抑制异常的免疫反应，在抑制细胞免疫的同时，对体液免疫亦有一定的抑制作用［8］。

由于环孢素治疗后引起血液学改善常在用药数周和数月后才出现，部分患者需维持治疗，停药后复发。然而，再次使用环孢素，多数患者仍有效。单纯使用CsA治疗CAA有效率为59%［9］，近年来，临床上单独使用CsA治疗的报道较少，多与雄激素联合应用。唐雪梅等［10］报道CsA联合康力龙治疗有效率为80%，与曾翔［11］报道的 76.47%相似;吴鹏飞等［12］认为，环孢素与雄激素联合使用可提高环孢素的血药浓度，增强免疫治疗效果。另外，涂传清等［13］的研究表明，治疗前CD4/CD8＜1者使用环孢素联合康力龙治疗疗效明显优于 CD4/CD8＞1者，提示CD4/CD8比值可作为联合用药的一个参考指标。

环孢素的不良反应主要为肾毒性，其次为肝功能异常，末稍感觉异常、齿龈增生亦较常见［14］，而且环孢素治疗浓度窄，浓度过高或过低都会影响药物疗效，在使用过程中应定期监测环孢素血药浓度［15］，以便调整其浓度在有效范围内，避免或减少不良反应的发生。

1.3 造血干细胞移植 造血干细胞移植主要用于年轻重型CCA患者的治疗，用于治疗CAA的报道较少。检索近5年文献，仅有一篇相关报道，干细胞供者为患者的同卵双生弟弟，经同基因外周血造血干细胞移植后，多次复查骨髓涂片及活检均提示:有核细胞增生明显活跃，粒红巨核系增生均明显活跃。随访20个月血常规正常，患者生活质量好，恢复正常的学习及工作［16］。

1.4 其他治疗 粒系集落刺激因子、粒单系集落刺激因子、红细胞生成素等临床上也用于CAA的治疗，但不能从根本上缓解病情，且报道显示应用粒细胞集落刺激因子有增加第二肿瘤的危险［17］，因此只作为辅助治疗。另外，尚有胎肝细胞悬液输注治疗CAA的报道，但因费用昂贵无法推广。

2 CAA的中医治疗

CAA属于中医学“虚劳”、“血证”等范畴。中医辨证治疗本病有明显优势，20世纪50年代多以气血辨证，60年代多按脏腑辨证，70、80年代主要将CCA分为急痨髓枯型、阴虚型、阳虚型、阴阳两虚型4型进行辨证论治，1989年召开的中国中西医结合血液病座谈中提出CCA分型以肾为主的原则，分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚3型。此后的医家治疗CCA基本上都是在“肾虚”的基础上进行变通［18］。胡明辉等［19］和周韶虹等［20］总结名老中医黄振翘的临床经验提出，肾精亏虚为精髓亏枯、生血障碍的根本原因，肝火伏热是导致阴精耗伤、气血不化的病理基础，采用健脾补肾泻肝法治疗CAA疗效显著。周永明等［21］在总结前人的基础上进一步提出CAA的发病以脾肾亏损为本，火伤血络为标，瘀血内停为变，治疗时权衡健脾补肾、泻火活血之轻重，分别施治。梁冰重视证型之间的演变，病之初期滋阴补肾，稳定病情;中期滋阴济阳，缓解症状，巩固疗效;后、末期温补肾阳，填精益髓，恢复造血功能［22］。

3 CAA的中西医结合治疗

近年来，针对CAA的中西医结合治疗报道甚多，以补肾为主的中药方配合环孢素或雄激素是最普遍采用的方法。孔令晶等［23］以金匮肾气丸为基础方联合安雄治疗CAA患者，6个月后有效率为85%，高于安雄治疗组的55%，且不良反应小。李晓兰［24］使用益气补肾方联合环孢素、康力龙治疗CAA患者，总有效率达87%。王艺民［25］使用益气生血养髓汤联合环孢素、康力龙，治疗6、12、24个月的总有效率分别为54.2%、78.3%、95.4%，可见该疗法的优越性随着治疗时间的延长，体现的更为明显。

另外，上市的中成药复方皂矾丸联合西药治疗CAA报道甚多。王雪野等［4］报道，复方皂凡丸联合安雄总有效率为84.3%。而王璇［26］报道有效率仅为43.75%，高于单纯使用安雄的有效率65%，亦高于单纯使用皂矾丸的有效率75%，可见两者合用有一定的协同作用。吴光启等［27］以复方皂矾丸联合康力龙为治疗组，环孢素联合康力龙为对照组，结果显示治疗组和对照组的总有效率分别为81%、84%，差别不大，但对照组不良反应远远大于治疗组。

4 展望

CAA属血液系统的难治性疾病，从以往报道来看，采用中西医结合治疗方案较单纯使用中药或西药治疗疗效更高，但这些报道多源自数量较少的临床观察，且部分临床设计不够严密，致使报道的有效率权威性不高。即使是同种治疗方案，不同研究报道的有效率也有明显差异，形成这种差异性的原因可能与设计者设定的入组条件、药物使用剂量、治疗时间有直接关系，但最终导致临床医师无法通过查阅文献准确了解该治疗方案的真正有效率，不利于知识的传播和有效治疗方案的推广，因此严格按照随机对照临床设计方法，通过大样本的临床研究，综合评估治疗方案的安全性，确立治疗CAA有效、规范化治疗方案有着非常重要的现实意义。

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