肺及肺循环在ARDS临床诊疗中的研究进展

吕雁筠(综述)，费连心(审校)

(宜兴市人民医院急诊ICU，宜兴 江苏214200)

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)指由胸部创伤、败血症、胰腺炎等多种疾病引起的以急性肺泡-毛细血管损伤为主要特征的临床综合征，是一种快速进展的严重急性肺损伤。当前其主流诊断标准来自于北美呼吸病-欧洲危重病学会专家联席评审会议(American European Consensus Conference，AECC)。流行病学调查显示，每年仅美国就有约20万ARDS患者，其救治耗费大量医疗资源，并导致显著的医疗负担[1]。直到现在研究者对ARDS的病理生理机制仍不清楚，需进一步开展深入广泛的实验研究，流行病学调查及临床试验等对其本质进行探讨。

1 肺循环与ARDS预后

虽然AECC标准对ARDS的诊断强调的是肺水肿的临床表现、气体交换指数，但就其本质而言ARDS仍是肺循环改变的疾病。组织学研究显示，ARDS患者存在弥漫性肺内膜损伤以及肉眼和镜下可见的血栓形成。这些变化可引起肺内纤维细胞增殖而阻塞小血管。影像学检测也可见到急性期远端肺循环血管充盈缺损表现[2]。

ARDS患者肺内血管变化可以引起通气/血流比(V/Q)失调，进一步增加生理死腔量。研究显示，肺内生理性死腔量所占比例(Vd/Vt)每升高0.05，ARDS患者死亡的风险就增加45%，提示Vd/Vt比值增大是急性肺损伤(acute lung injury，ALI)以及ARDS患者病死率的可靠预测因子[3]。目前，关于Vd/Vt值的预测作用需要通过大范围的临床试验加以证实。但限于Vd/Vt比值临床检测存在困难，人们多采用一种改良的Vd/Vt检测方法[4]。研究者通过研究肺血管血流动力学改变及右心室功能了解ARDS患者肺血管损伤情况[5-6]，部分ARDS患者中可监测到肺动脉高压，低氧血症和(或)高碳酸血症。机械通气导致的胸腔内压改变以及原位血栓形成，均可引起肺内血管舒缩变化。排除病因的情况下，ARDS患者肺动脉收缩压升高与预后不良有关[5，7]。Bull等[7]检测 475 例 ARDS 患者的 TPG(肺内压力梯度，指平均肺动脉压―肺毛细血管楔压)和肺血管阻力指数，结果显示73%的患者TPG＞12 mm Hg，该部分患者的病死率显著高于TPG＜12 mm Hg者。治疗中存在持续性TPG增高的患者其病死率高于治疗初始0～1 d TPG增高随后下降至正常的患者。多因素分析显示，TPG和肺血管阻力指数异常所反应的肺内血管功能异常是ARDS患者预后差的独立预测指标[7]。

以上研究结果显示，肺血管改变对ARDS预后有重要的预测作用，且可能是干预治疗潜在的靶标。

2 与呼吸道相关的ARDS治疗策略

以往研究者的注意力主要集中在ARDS综合征本身及其临床治疗上，相对忽视了对其疾病本质的研究。临床工作中发现ARDS因其诱因不同、疾病本质不同，同样的治疗方法治疗效果也不同，这也许正是当前ARDS缺乏有效治疗及干预手段的主要原因。当前，机械通气是其主要治疗方法，控制全身炎性反应、高频振荡通气、体外膜氧合、药物麻痹、扩血管药物应用也可不同程度地缓解ARDS患者的病情。

2.1潮气量及呼气末正压 关于ARDS机械通气治疗的最适潮气量、通气频率、通气压力、通气时间等参数，目前尚无统一的意见，相关临床研究结果也不一致。虽然改善低氧血症和高碳酸血症对ARDS的治疗很重要，且大多数严重ALI/ARDS患者需要机械通气支持，但是机械通气时周期性的肺泡过度充气和反复的肺泡充气/萎陷会加重ARDS患者体内的炎性反应[8]。

1974年Webb等[9]的研究结果显示，高通气压机械通气(气道压峰为30 mm H2O或45 mm H2O)会加重低氧血症，引起血管前肺水肿;而低通气压机械通气(气道压峰为14 mm H2O)则相对而言肺损伤较少，如果同时给予一定的呼气末正压可以在一定程度上保护肺组织，减少肺泡水肿的发生。Dreyfuss等[10]通过动物试验研究显示，在不考虑气道压力情况下，高通气压机械通气会引起以肺水肿、肺泡毛细血管高渗透性、肺结构破坏为特点的严重肺损伤，而给予一定的PEEP对上述改变可起到一定的保护作用。

ARMA试验(2000年ARDS Network的ARDS小潮气量治疗的随机对照临床试验)[11]结果显示，机械通气给予6 mL/kg标准体质量的潮气量，可以使包括肿瘤坏死因子受体、白细胞介素6、白细胞介素8等在内的一系列炎性因子的表达水平下调，这些指标的高表达通常预示着严重的肺损伤[12]。

关于PEEP的相关研究显示，给予一定的PEEP，可以稳定病变区域肺容积，减小肺容积随着肺泡充气/萎陷周期性变化的幅度;而在正常肺区域，PEEP会引起局部张力增高，加剧局部过度通气。有研究[13]显示，PEEP虽然不能显著降低 ARDS的病死率，但是确可以改善难治性的低氧血症，降低患者的死亡风险，且能够减少难治性低氧血症、气压伤以及酸中毒等重症情况下解救性医疗措施的使用。Mercat等[14]的研究显示，与无 PEEP对照组相比，高PEEP通气并不能改善ARDS患者的预后。但是对大量PEEP相关研究进行汇总分析显示，在低潮气量机械通气的基础上，给予较高的PEEP，可以改善一部分ARDS患者的生存状况[15-16]。

总之，低潮气量通气、合适的通气压力、适当的呼气末正压，配合合理的呼吸频率，维持相对安全的血pH值以及氧饱和度和二氧化碳分压，对降低ALI和ARDS患者的病死率有一定作用。

2.2高频振荡通气 与常规机械通气不同，高频振荡通气通过快速压力振荡(每分钟300～900次)，维持了一个相对较恒定的气道压力，通过非对流机制完成CO2气体交换。理论上，高频振荡通气(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)通过相对较恒定的气道压力维持肺泡充气，避免常规机械通气时肺泡呼吸充气/萎陷的过程，但其风险主要在于气压伤以及与平均气道压力升高相关的血流动力学改变。

ALI动物模型研究已证实，相对于常规机械通气，HFOV可降低肺损伤引起的炎性介质释放[17]。Derdak等[18]对148例 ARDS患者进行研究显示，应用HFOV可在初始24 h内改善氧合指数，但这仅限于研究的样本量。该研究并没有获得生存和早期脱离机械通气方面的阳性结果。关于HFOV的一项Meta分析显示[19]，ARDS患者早期应用 HFOV 能够降低病死率，减少机械通气以外的其他治疗手段的使用。该研究还显示，HFOV通气24～72 h，氧合指数平均升高16%～24%，平均气道压力增加22%～33%，且未引起显著的气压伤、血流动力学改变以及气道内管道堵塞等情况的发生。

2.3体外膜氧合 肺保护性机械通气对ARDS患者的支持治疗起着极其重要的作用，而ECMO则是实现肺休息的最优方法。经过近30年的不断发展，体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)已成为抢救垂危ARDS患者生命的重要手段。为了降低抗凝剂使用所引起的出血风险以及血管内置管等有创操作带来的治疗风险，提高ECMO临床使用的安全性和可行性，目前术者多采用相对安全的静脉-静脉通道(V-V通路)进行治疗。

Peek等[20]对180例严重肺损伤患者进行研究显示，ECMO治疗组患者的生存率与传统治疗组相比有统计学意义。值得注意的是，ECMO组患者中只有75%真正接受了ECMO治疗，另外25%的患者相对于传统治疗组其治疗的主要区别在于临床护理、营养支持、机械通气调控等方面，由此提示在高度专业化的ECMO治疗中心，其高质量的患者护理及高水平的支持治疗在改善严重肺损伤患者疾病转归中也发挥了一定的作用。

目前，限于临床设备欠缺、技术人员配备不全、治疗成本高昂等原因，EMCO治疗中心仍限于少数条件很好的大型综合医院，对其进行深入研究以及广泛推广应用还需要各级相关部门共同的努力。

2.4药物麻痹 临床上常给ARDS患者使用一些镇静剂、神经肌肉阻滞剂等以利于患者对机械通气的适应及配合，同时临床观察也发现应用这类药物可以在一定程度上使ARDS患者获益。

一项多中心的临床试验研究发现[21]，对于氧合指数＜150 mm Hg的危重ARDS患者，在给予常规机械辅助通气(6～8 mL/kg潮气量，PEEP＞5 cm H2O)治疗的基础上，应用或者不应用阿曲库铵治疗，通过观察患者住院期间及出院后90 d内死亡情况(90 d病死率)评估阿曲库铵在ARDS患者治疗中的作用。研究结果显示，阿曲库铵治疗组90 d病死率为31.6%，对照组为40.7%。虽然，两者相比无统计学意义，但是短期应用该类药物对患者有一定的裨益。这可能与该类药物有助于获得更好的患者-辅助通气协同，缓解机体呼吸肌费力，消除患者心理焦虑，降低机体代谢率及机体氧耗等因素有关。

目前，关于该类药物在ARDS治疗中的作用仍存在许多问题，例如其获益机制、应用何种药物、治疗时机、最佳治疗剂量等，这都需要进一步深入研究。

2.5血管扩张剂应用 由于ARDS患者均存在不同程度的肺动脉高压、低氧血症和右心功能不全，因此，缓解肺动脉高压、改善低氧血症的治疗是不是能够使ARDS患者获益，针对这一想法，研究者们开展了一系列研究。

研究显示，全身使用基于前列腺素的血管扩张剂和西地那非常不利于改善氧合，且对ARDS无明确的治疗效果[22-23]。然而，吸入性血管扩张剂则可降低肺动脉压力，有利于肺内血流向充盈良好的肺组织分布，对ARDS患者有一定的益处，且其全身不良反应不明显。目前相关研究主要集中在吸入一氧化氮和吸入依前列醇方面。有学者将目前有关于吸入一氧化氮的研究进行Meta分析[24]，结果显示，虽然吸入一氧化氮未显著降低ARDS患者病死率以及明显缩短机械通气治疗时间，但吸入一氧化氮对改善氧合有一定的作用，能够降低肺动脉压力，且对全身动脉压力无显著影响。另外，有研究显示吸入依前列醇和前列地尔也有类似血管扩张剂样作用，也可以改善氧合，降低肺内高压[25]。

3 小结

ARDS病情复杂，病死率高，临床治疗困难。即便是经治疗后存活的ARDS患者在后续5年随访中仍存在不同程度的运动能力受损，其生活质量明显低于正常人，尤其是老年患者出院后更需要较多的医疗救护，耗费大量的医疗资源[26]。为了进一步加深对ARDS本质的了解，更好地探索有效的临床治疗措施，需要开展更为深入、更具规模的临床实验及研究。

[1]Rubenfeld GD，Caldwell E，Peabody E，et al.Incidence and outcomes of acute lung injury[J].N Engl J Med，2005，353(16):1685-1693.

[2]Greene R，Lind S，Jantsch H，et al.Pulmonary vascular obstruction in severe ARDS:angiographic alterations after i.v.fibrinolytic therapy[J].AJR Am J Roentgenol，1987，148(3):501-508.

[3]Nuckton TJ，Alonso JA，Kallet RH，et al.Pulmonary dead-space fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2002，346(17):1281-1286.

[4]Siddiki H，Kojicic M，Li G，et al.Bedside quantification of deadspace fraction using routine clinical data in patients with acute lung injury:Secondary analysis of two prospective trials[J].Crit Care，2010，14(4):R141.

[5]Squara P，Dhainaut JF，Artigas A，et al.Hemodynamic profile in severe ARDS:results of the European Collaborative ARDS Study[J].Intensive Care Med，1998，24(10):1018-1028.

[6]Vieillard-Baron A，Schmitt JM，Augarde R，et al.Acute cor pulmonale in acute respiratory distress syndrome submitted to protective ventilation:Incidence，clinical implications，and prognosis[J].Crit Care Med，2001，29(8):1551-1555.

[7]Bull TM，Clark B，McFann K，et al.Pulmonary vascular dysfunction is associated with poor outcomes in patients with acute lung injury[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，182(9):1123-1128.

[8]Tremblay LN，Slutsky AS.Ventilator-induced lung injury:from the bench to the bedside[J].Intensive Care Med，2006，32(1):24-33.

[9]Webb HH，Tierney DF.Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures.Protection by positive end-expiratory pressure[J].Am Rev Respir Dis，1974，110(5):556-565.

[10]Dreyfuss D，Soler P，Basset G，et al.High inflation pressure pulmonary edema.Respective effects of high airway pressure，high tidal volume，and positive end-expiratory pressure[J].Am Rev Respir Dis，1988，137(5):1159-1164.

[11]Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].N Engl J Med，2000，342(18):1301-1308.

[12]Parsons PE，Eisner MD，Thompson BT，et al.Lower tidal volume ventilation and plasma cytokine markers of inflammation in patients with acute lung injury[J].Crit Care Med，2005，33(1):1-6.

[13]Meade MO，Cook DJ，Guyatt GH，et al.Ventilation strategy using low tidal volumes，recruitment maneuvers，and high positive endexpiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:A randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299(6):637-645.

[14]Mercat A，Richard JC，Vielle B，et al.Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial[J].JAMA，2008，299(6):646-655.

[15]Briel M，Meade M，Mercat A，et al.Higher vs lower positive endexpiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:Systematic review and meta-analysis[J].JAMA，2010，303(9):865-873.

[16]Dasenbrook EC，Needham DM，Brower RG，et al.Higher positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury:A systematic review and meta-analysis[J].Respir Care，2011，56(5):568-575.

[17]Imai Y，Nakagawa S，Ito Y，et al.Comparison of lung protection strategies using conventional and high-frequency oscillatory ventilation[J].J Appl Physiol，2001，91(4):1836-1844.

[18]Derdak S，Mehta S，Stewart TE，et al.High-frequency oscillatory ventilation for acute respiratory distress syndrome in adults:A randomized，controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(6):801-808.

[19]Sud S，Sud M，Friedrich JO，et al.High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome(ARDS):systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2010，340:c2327.

[20]Peek GJ，Mugford M，Tiruvoipati R，et al.Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure(CESAR):a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet，2009，374(9698):1351-1363.

[21]Papazian L，Forel J，Gacouin A，et al.Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2010，363(12):1107-1116.

[22]Cornet AD，Hofstra JJ，Swart EL，et al.Sildenafil attenuates pulmonary arterial pressure but does not improve oxygenation during ARDS[J].Intensive Care Med，2010，36(5):758-764.

[23]Rossaint R，Falke KJ，López F，et al.Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，1993，328(6):399-405.

[24]Adhikari NK，Burns KE，Friedrich JO，et al.Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury:Systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2007，334(7597):779.

[25]Putensen C，Hörmann C，Kleinsasser A，et al.Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin E1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome[J].Am J Respir Crit Care Med，1998，157(6 Pt 1):1743-1747.

[26]Herridgr MS，Tansey CM，Matté A，et al.Functional Disability 5 Years after Acute Respiratory Distress Syndrome[J].N Engl J Med，2011，364(14):1293-1304.