锌与龋病关系的研究进展

杨 旸 综述;唐子圣 审校

(上海200011:1.上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔医学院; 2.上海交通大学医学院附属第九人民医院·牙体牙髓科;上海市口腔医学重点实验室)

1 锌在口腔内的分布

锌(Zincum，Zn)作为一种人体必需的金属微量元素，自然广泛地分布于唾液、釉质和菌斑中［1］。临床统计数据显示:一个健康的成年人唾液中约含有(55±17)g/L锌，且男性略高于女性［2］。在牙萌出前，釉质表面就存在大量的锌离子，而在萌出后的一段时间内其含量仍在不断上升，这可能是由于在不断暴露于口腔环境的过程中，釉质与唾液持续性接触使更多的锌离子附着并结合，但这部分新结合的锌将在未来的20～30年间逐渐流失。锌同样存在于牙菌斑中，但由于定义的差异，其含量的测定结果众说纷纭。也有学者认为:黏膜是锌在口腔内最主要的储备场所，但尚缺乏充分的依据。

2 锌与牙体硬组织脱矿和再矿化的关系

龋病的发生发展实际上是一种牙体硬组织结构的进行性病损，表现为无机质脱矿和有机质分解，病变由牙釉质表层逐步深入［3］，而釉质表面的主要成分是羟基磷灰石晶体(Hydroxyapatite，HAP)，以羟磷灰石片作为模型可在体外模拟观察釉质的结构和组分变化情况［4］。

研究发现:锌及其他一些金属阳离子能有效降低甚至抑制釉质羟基磷灰石的溶解［5］，在相同的酸性环境中，晶体表面含锌量越高，其破坏程度越轻微，钙与磷的丢失越少［6］。在锌离子大量沉积的区域，釉质的再矿化程度也较高，表明锌同时参与釉质的矿化过程;在已脱矿的釉面锌还能促进磷酸钙的再沉积，改善羟磷灰石晶体的结构，且其引发再矿化的能力具有浓度和时间依赖性［7］。

当锌与氟联合应用时，不但能增加釉质对氟离子的吸收率，还能明显减轻釉质表面的脱矿程度［8］，在锌达到一定浓度时能使已发生早期龋变的釉面重新再矿化从而延缓病变进程［9］，这可能是因为两者的结合可使釉质表层形成更多孔状结构而有利于钙磷沉积［10］。然而当锌离子低于有效浓度时，釉面的脱矿程度又会重新回升，也就是说，只有在一定浓度水平上，锌才能够持续有效地防止釉质脱矿溶解，并促进其再矿化［11］。

另外，当龋损深入牙本质时，还可利用锌离子对牙本质小管的封闭作用而阻止感染和破坏的进一步发展［12］。近年来，还有研究认为在牙本质脱矿过程中，胶原的降解作用占据至关重要地位［13］，而锌或其螯合物能降低基质金属蛋白酶介导的胶原降解，增强牙本质胶原的稳定性［14］，但这一结论仍需更多的实验验证。

以上结果提示:尽管锌还有一定的局限性，但不可否认其一定程度上具有保护牙体组织和“促愈”的功效，展现出了良好的防龋和抗龋潜能。

3 锌的抗微生物效应

在龋病的发生发展过程中，微生物的产酸作用占据了十分重要的地位，而变异链球菌(S.mutans)有较强的产酸和耐酸性，能迅速发酵多种碳水化合物产生大量的酸，造成局部硬组织脱矿，是公认最主要的致龋微生物［15］。

有研究指出:锌离子能减缓细胞的分解和氧化代谢并消除过氧化氢产物，从而显著抑制变异链球菌的生长、获得性膜的形成和细菌的黏附［16］，极大程度地削弱菌斑生物膜中细胞的生理活动［17］;同时还能通过改变细胞膜表面质子自由能△p以减少链球菌葡萄糖基转移酶产物(主要是GtfB，GtfC)的生成，降低细胞的ATP效能和嗜碘性多糖水平来抑制细菌产酸［18］，与传统的氟制剂相比，锌具有更优秀的抗菌性能［19］。

早期的实验结论认为:在酸性环境下锌离子与氟离子能共同作用杀灭变异链球菌，且环境pH值的降低并不能改变锌离子抑制细菌产酸的效能。但近年来研究发现:在pH=7.0的中性环境中，仅0.01 mmol/L Zn2+就能抑制变异链球菌产酸达20～40 min，同时减少高达76%的酸性产物;当浓度达到0.3 mmol/L时，几乎能完全阻断细菌产酸;然而在pH=5.0的环境中Zn2+却几乎不发挥上述抑制作用［20-23］。因此有学者提出:锌的抗微生物效应受到其浓度和溶液pH值等条件的限制，随着pH值的降低，锌离子的抗菌效应也随之下降，大多数锌盐仅能起到抑菌作用而无法完全杀灭细菌，即使是效能最高的枸橼酸锌也只有在浓度高达10～20 mmol/L时才具有微弱的杀菌性［21］。

以上结果表明:当锌达到一定浓度且溶液的pH值合适时，能够对抗变异链球菌及其他一些口腔致龋菌的生长、产酸、抑制菌斑生物膜的形成和粘附，是一种较有效的抗微生物成分。

4 锌在口腔内的结合方式和有效附着水平

在体外模型中，锌离子能够扩散分布于羟磷灰石晶体的表面形成结晶层，在一种特殊的钙空位复合物的帮助下与钙离子竞争结合位点(主要是CaⅡ)而附着，这种复合物同时还能提高羟磷灰石晶体与周围溶液的离子交换效率［3］。通过延伸X线吸收细微结构(Extended X-ray Absorption Fine Structure，EXAFS)观测发现:晶体表面结合的锌呈一种特异的四面体结构，包括两个～2.85-3.07Å的磷原子和两个～3.71-4.02Å的钙原子［23］，但由于锌离子的半径(0.074 nm)略小于钙离子(0.099 nm)，致使形成的Zn-HAP层结晶度较低，耐热性差，因此这样的结合方式并不牢固，即使是在已结合的锌离子中仍有近半数将在易致龋的酸性环境中重新脱落，并被钙离子再次取代，越是结合得不牢固的锌离子越容易因各种外界因素的作用如唾液的冲刷洗涤、酸性微环境或温度升高等而被清除，同时，重新结合的钙离子又将使锌更难以吸附［24］。

临床研究发现:在使用含锌牙膏刷牙后的12 h内，约有30%的锌制剂仍能存留于口腔中，唾液中的锌离子浓度在30～60 min内能维持在比较高的水平，之后出现明显的降幅，在约2 h后，锌离子浓度将重新恢复至基线水平。在菌斑中的情况则相对要好一些，附着的锌离子在12 h内都能维持在较高的浓度水平，含量可从 5.2 μg/g增加至84.3 μg/g，且当增加锌的含量或者使用次数后效果将更加明显［25］。类似的结论在使用含锌漱口水或是牙粉进行的实验中也得到证实［26］，然而目前尚缺乏药物动力学方面的相关研究报道。

5 锌与龋病发病率的联系

一项覆盖全球176个国家的调查中发现:中国人口平均每天通过食物摄入2.67 mg锌，近14.1%的人群面临缺锌的风险［27］。然而，尽管有研究指出体内锌元素的长期缺乏可能会提高复发性唇疱疹、灼口综合征等口腔疾病的发生率，但锌摄入量与恒牙龋病发病率的关联却鲜有报道和阳性结论，釉质表面的锌浓度与牙体组织患龋率间也无显著关联［28］。

早期一项龋病临床调查显示:无论是否在含氟牙膏中加入锌和锌的浓度高低对龋病的发病率均无明显影响。但值得注意的是，近年来一项对68名学龄前儿童的调查研究中发现:口服补锌可减少幼儿龋病的发生率，同时改善牙龈和菌斑指数［29］，在乳牙高龋、无龋组的唾液样本检测中，也发现锌的含量存在明显差异(0.17 ppm/12.33 ppm)［30］，说明锌可能对预防乳牙龋病有一定积极的意义。

在动物实验中，被抑制锌摄入的小鼠体内含锌量显著下降，龋病发病率明显升高，且釉质平滑面形成了更多牙石。考虑到小鼠釉质的结构与人类基本相似(差别仅仅表现在其釉质表面的锌浓度要更高些)，且啮齿类动物唾液的pH值要高于人类，加之钙含量不同和受其他一些可能致龋的因素影响，动物实验的结论也有一定的参考价值。

鉴于龋病是一种由口腔中多种因素复合作用所导致的牙体硬组织细菌感染性疾病，目前的研究现状尚无法对锌与龋病发病率间是否存在确切联系给出明确的定论，因此，探讨两者间的关系并为日后提供切实有效的临床手段仍是未来研究的重点所在。

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