抗菌药物处方分析所涉及的问题

申国庆

中国医学科学院皮肤病医院，南京 210042

根据卫生部 《抗菌药物临床使用管理办法》的要求，医院每月都要对使用抗菌药物的处方进行统计，并作点评分析，有效地促进了临床抗菌药物使用的规范性。然而，点评面对超说明书使用情况也让药师感受到专业压力和学习的紧迫性。本文就涉及的问题试论如何应对药物临床应用的特殊需求。

1 积累药品未注册用法的文献资料，深化老药新用

一般而言，药品说明书是指导临床正确使用该药的技术性资料，其所载内容是经过国家食品药品监管部门审核批准后而获得法定地位的，是一种广义的法律文书，也是处方点评的主要依据。在处方分析中常遇到的问题是有些疾病诊断与所使用的抗菌药物的抗菌谱或适应症不相符合，按常规似乎属无指证使用抗菌药，如按说明书适应症判断为“不合格处方”，与临床用药产生分歧。以皮肤病为例，银屑病是一种角质形成细胞过度增殖的炎症性皮肤病，不属感染疾病，但在治疗中使用大环内酯类抗菌药物克拉霉素不在少数。又如，发病机理完全与感染无关的硬皮病，则使用四环素类抗菌药物多西环索与其他药物配伍一起治疗。这些均属超说明书范围使用药物。

这种情况，科学、客观的评价尤为重要，正确评定会促进临床治疗用药研究的深入，反之固守成规则临床医学就没有突破。关键是需要支撑的依据，这就要引入“药品未注册用法”这一概念。从老药新用中我们知道了说明书的注册信息不一定代表该类药物目前的治疗信息，而医学是一个不断探究前行的学科，寻找更先进的治疗手段以获得更为满意的治疗效果为医生的职业追求。故此，临床医生常会根据临床实践文献报道等超越说明书范围使用药物。美国FDA将此称之为药品未注册用法。定义为通过临床实践、专业讨论或文献报道所获得，并予注册前在临床上适用。尽管我国目前还没有此项规定，但国际学科前沿的学术成果必然会用到临床并在临床上反复被论证。医院药学人员则须对新的药品未注册用法主动与临床医生交流，获取临床应用依据及治疗反馈，查找文献，了解疾病研究和临床治疗药物的应用进展，建立药品未注册用法资料档案，做好处方分析的信息积累，从容把握处方点评分析的质和度。

2 关注抗菌药物非抗菌特性及其机理

临床抗菌药物无注册用法主要是利用其非抗菌的抗炎特性、用于非感染疾病的治疗。这类研究始于20世纪70年代初期[1]，后被越来越多的实验与临床研究所证实，并在各临床学科较广泛的应用。如四环素为一类很老的广谱抗感染药，随着新抗生素的不断问世，现已很少使用。而近年来研究则发现其还有抑制炎症，参与免疫调节、细胞增殖、血管生成的过程[2]等作用。使之在较多难治性非感染疾病中表现着不凡的诊疗作用，成为皮肤科临床大疱性类天疱疮、营养不良性大疱性表皮松解症、毛细血管扩张等病的治疗药物。

临床使用较广泛的大环内酯类抗菌药经过长期的临床实践和深入的药理研究，发现其具有14、15元环的抗生素除具有抗菌作用外，还表现出较强的抗炎和免疫调节活性、抗肺纤维化作用、抗菌膜及促胃肠动力作用。在呼吸科应用红霉素已经作为弥漫性泛细支气管炎的基本疗法，其非抗菌特性使原来预后极差成为预后良好的疾病[3]。皮肤专科利用克拉霉素的抗炎和抗菌的双重作用机制，用于治疗与遗传、免疫、感染等多因素相关的银屑病[4]。这些有临床研究和确切数据的文献，可作为抗菌药在非感染疾病使用的学术支撑依据，处方点评可以给予认可；但前提是应通过医院药物治疗学委员会抗菌药物管理专家的认定，建立医院相应文件档案，明确药物扩展应用病种，严格控制，避免借此作为滥用抗菌药物的理由。

判断是否滥用药物需要了解使用剂量，一般抗菌作用与抗炎作用之间有量差特点，从目前有关研究资料看，抗炎作用多小于抗菌剂量。如红霉素对胃肠运动的作用就存在量效关系，低于抗感染剂量可刺激胃窦小肠收缩，产生移行性运动复合波（MMCⅡ相）；而使用抗感染剂量则会对胃肠运动的影响表现多样性，可产生胃肠运动紊乱。口服红霉素40 mg，每天3次，慢性假性肠梗阻可减轻腹胀、腹痛等不适，并增加食欲。呼吸学科大量临床研究结果显示，长期低剂量口服红霉素，可减轻弥漫性泛细支气管炎患者的呼吸道炎症，减少各种细菌的感染，改善肺功能，延长患者的寿命[5]。另外，就使用疗程而言，抗感染疗程较短，抗炎作用一般较长，以抗菌剂量进行抗炎治疗会引起菌群紊乱。惟一被美国FDA批准的亚抗微生物剂量的多西环素（40 mg·d-1）就是作为抗炎治疗酒渣鼻的四环素族药物，使用时间可长达12个月，低于常规的100 mg的剂量。该剂量的多西环素经过双盲对照研究显示，只有抗炎作用，不会引起耐药和菌群失调[6]。合适的非抗菌特性与疾病的量效关系将会有不断探究的报道见诸于世，需要密切关注。

3 重视细胞色素P450与药物相互作用

细胞色素P450（CYP450）在联合用药中的彼此代谢影响为医药界所关注，其诱导或抑制都可能引起未知的反应。酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度，使药物作用降低；若代谢形成活性药物则可增加药物的作用或毒性；酶的抑制可增加药物的浓度，延长药理作用时间，引起药物毒性反应的增加。目前抗菌药物处方分析基本侧重于抗菌谱与所致疾病菌群是否相符以及几种抗菌药物联用有无拮抗与滥用等问题，对抗菌药物与其他非抗菌药物联用可能存在代谢方面的潜在危害较易忽视。抗菌药物处方中会不经意的出现不合理的联合用药，如抗过敏药咪唑斯汀与大环内酯类抗生素克拉霉素合用，糖皮质激素甲泼尼龙与大环内酯类抗生素联合应用。临床治疗为增加抗炎效果同时达到防止继发感染目的，而不知晓克拉霉素与咪唑斯汀合用，两药都需经过肝CYP4503A同功酶代谢，克拉霉素则为CYP4503A的强抑制剂。尽管咪唑斯汀有两种代谢途径，一部分经肝脏以葡萄糖醛酸化代谢，一部分通过细胞色素CYP4503A4酶形成羟基化代谢产物，但长期联合使用，会造成咪唑斯汀血浆浓度升高，引发高浓度时对心脏的不良影响。同理，甲泼尼龙也经CYP4503A代谢，与克拉霉素合用必然存在甲泼尼龙副作用的增加，则存在一定的安全隐患。

因此，熟悉细胞色素P450的药理知识有助于减少药物不良反应发生，对保证安全有效用药具有重要应用价值。可以根据药物的肝酶代谢机理，向临床推荐不经肝酶代谢而药理作用相同的药品或不同酶学代谢的同类药品，扬长避短，提高用药的合理性，增强临床用药的安全性。

总之，现代医学发展日新月异，临床疾病的治疗药物的使用将越来越多样化。借助抗菌药物处方点评与分析，为药师及时了解疾病的药物治疗进展、增进与临床交流沟通提供了很好的平台和专业深化的机会；不断带着问题学习，加强知识更新和信息积累，相信药师在临床抗菌药物使用管理上将大有作为。

[1]Itakin IH,Menzel ML.The use of macrolide antibiotic substances in the treatment of asthma[J].J Allergy,1970,45(3)∶146-62.

[2]French GL.A review of tigecycline[J].J Chemother,2008,20(Suppl1)∶3-11.

[3]王晓营，陈广惠.大环内酯类药物应用的研究进展[J].广东医学院学报，2004，22（1）:67-8；97.

[4]钟连生，马道铭.大环内酯类抗生素抗炎作用机制的进展及在皮肤科的应用 [J].国外医学·皮肤性病分册，2004，30（5）:273-5.

[5]吴 岚.大环内酯类抗生素的抗炎活性 [J].国外医学·呼吸系统分册，2002，22（2）:108-10.

[6]Korting HC,SchOllmann C.Tetracycline actions relevant to rosacea treatment[J].Skin Pharmacol Physiol,2009,22(6)∶287-94.