非甾体抗炎药治疗强直性脊柱炎研究进展

杨 瑾，于 锋

中国药科大学临床药学教研室，南京 210009

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种以骶髂关节炎为标记性特点，以中轴关节慢性炎症为主要临床表现，也可累及内脏及其他组织的慢性、进行性、系统性炎性风湿性疾病，严重者可发生脊柱畸形和关节强直，甚至导致残疾。AS发病隐袭，最初的表现仅为慢性腰背痛，一般5～10年后直到脊柱结构严重破坏表现出放射学变化和明显的骶髂关节炎时才能够确诊[1]。目前用于治疗AS的药物主要有四类:非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情药物（DMARDs）、糖皮质激素和生物制剂[2]。非甾体抗炎药从20世纪50年代就被推荐用于治疗AS，但对于其合理使用还一直存在疑问。医药学专家们对于NSAIDs的研究也从未间断，本文将近几年有关NSAIDs治疗AS的研究结果进行综述，拟为临床的合理使用提供参考。

1 NSAIDs的抗炎镇痛作用

2005年之前，共有8项随机、安慰剂对照试验支持用传统NSAIDs或昔布类药物治疗AS患者的疼痛症状[3-10]。其中有3个试验比较了传统NSAIDs和昔布类以及安慰剂的作用，证明NSAIDs和安慰剂相比，在短时间内（6周）可以改善脊柱、外周关节的疼痛和功能。昔布类药物对于脊柱疼痛和功能的改善也同样有效，但对于AS患者的外周关节炎的作用还未见专门研究的报道，而所有研究都排除了活动期外周滑囊炎的患者。一项研究依托考昔用于伴随有慢性外周关节炎和仅有脊柱疾病的AS患者的事后分析指出，有关节炎的患者脊柱反应率比较差[11]。

NSAIDs的作用机制基本相同，几乎都是通过与环氧化酶（COX）结合，掩盖酶的活性中心，从而阻断了该酶催化的花生四烯酸转化为前列腺素的代谢过程，从而发挥镇痛、消炎和解热作用[12]。根据对COX的抑制特性将NSAIDs分为四类:第一类为COX-1倾向性抑制剂，如小剂量肠溶性阿司匹林；第二类为非选择性COX抑制剂，如吲哚美辛、双氯芬酸等；第三类为选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康等；第四类为COX-2特异性抑制剂，如罗非昔布、塞来昔布等。

保泰松是第一个广泛应用的NSAIDs，疗效良好，但是毒性限制了其长期应用。尽管第二类NSAIDs的毒性较小，但胃肠道不良反应较大。这种不良反应是由于该类NSAIDs抑制了胃肠黏膜的环氧化酶-1（COX-1）的活性所致，可以通过合用胃黏膜保护剂如米索前列醇、H2受体阻断剂和质子泵抑制剂来减轻。与传统的NSAIDs药物（萘普生、双氯芬酸、布洛芬等）相比，新型NSAIDs如昔布类（塞来昔布）、昔康类（美洛昔康）能够明显减轻上述严重胃肠道并发症。一项包含8个双盲对照的临床试验的荟萃分析结果表明，新型NSAIDs临床疗效与传统的NSAIDs效应相当，但能够明显减轻胃出血、穿孔、梗阻等严重并发症的发病率[13]。昔布类和NSAIDs的心血管不良反应也日益引起了人们的重视，用罗非昔布治疗大肠息肉的研究数据表明，经过18个月的罗非昔布慢性剂量治疗能增加严重血栓事件，包括心肌梗死或中风的危险性，这也导致了罗非昔布撤出市场。一项预防癌症的初步研究数据表明，塞来昔布和安慰剂相比也能增加心血管事件的发生率，伐地昔布与增加冠状动脉搭桥术患者严重心血管事件的作用有关[14]。一项阿兹海默综合症（Alzheimer）抗炎预防研究数据指出，萘普生组比安慰剂组增加了50%的心血管危险性，此后的一系列研究也表明，不仅仅昔布类有增加心血管事件的危险性，传统的NSAIDs药物也都有这种不良反应，应该引起注意。

2 临床试验的最佳疗程的确定:长期更宜

NSAIDs对于AS患者的短期作用很容易检测，因为安慰剂对于AS患者功能改善短期内基本没有作用。最近一项双盲、安慰剂对照试验比较了两种NSAIDs即塞来昔布（COX-2抑制剂）、酮替芬和安慰剂的作用，在NSAIDs组观察到了显著的功能改善（P=0.05和P=0.0006），安慰剂组没有作用[9]。研究同种NSAIDs不同剂量之间的疗效差异或不同NSAIDs之间的疗效差异，远比评价NSAIDs与安慰剂之间的差异困难的多。一周的治疗时间即可评价NSAIDs的疗效，但是6周的治疗时间并不足以评价不同剂量NSAIDs的疗效。

1989年一项为期两周的双盲、对照临床试验研究了希莫洛酚治疗 AS 的最佳剂量（5、10、20、30 mg·d-1）[15]，结果发现，治疗第一周结束时，20 mg 希莫洛酚的有效率最高，但第二周治疗结束时不同的剂量的疗效没有明显差异，无法确定最佳剂量。随后法国的研究者进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究，观察了美洛昔康治疗AS短期（6周）和长期（1年）临床疗效和耐受性[16]。研究者将入选病人分成四组∶安慰剂对照组（n=121）、吡罗昔康20 mg·d-1组（n=108）、美洛昔康 15 mg·d-1组（n=120）和美洛昔康 22.5 mg·d-1组（n=124）。所有患者连续服用1年，分别在服用药物或安慰剂1、3、6、13、26、39、52周对临床疗效进行评价。患者疼痛评分和/或总体疾病活动度和/或功能障碍改善50%以上定义为有效。整个治疗期间的患者退出治疗率用于评估疗效和毒性。4组患者间除安慰剂对照组患者年龄稍小外，其他人口学数据和临床参数间没有显著差异。中断治疗的主要原因是无效和不良反应。实验结果显示，无论何种原因在一年后中断治疗退出试验的人数以安慰剂对照组最高，美洛昔康22.5 mg 组最低，结果具有统计学差异（P＜0.05），而这些结果在6周时都无法观察到。单独从药物的有效性上来说，6周的资料已经完全可以证明美洛昔康是有效的，并且可以得出美洛昔康15mg·d-1是最佳剂量。但是如果考虑到在治疗过程中因为无效或者药物的不良反应而终止治疗的比例，则52周的资料更为充分，治疗52周的资料表明，美洛昔康22.5 mg·d-1组终止治疗的比例明显低于15mg·d-1组和吡罗昔康20 mg·d-1组。因此，在比较两种NSAIDs或同种NSAIDs的不同剂量之间的疗效和耐受性差异时，进行为期1年的临床观察更合适。

3 持续使用NSAIDs能减慢AS放射学进展

放射影像学检查如X线片、CT、MRI是AS诊断的关键，放射学进展可以反映AS患者结构损伤的进展。为了比较长期、持续的使用NSAIDs和仅仅“按需”使用NSAIDs的AS患者的放射学进展有何差异，科学家们进行了一个为期两年的随机、对照试验[17]。方法:将曾经参与为期6周的比较塞来昔布、酮替芬和安慰剂疗效的随机、双盲、对照试验的215名AS患者随机分成两组，一组持续应用NSAIDs治疗两年，一组按需使用两年。所有患者开始都使用塞来昔布100mg，bid，可以增加剂量到200mg，bid或者换用另一种NSAIDs药物，但要维持相同的治疗方案。一位对治疗方案和对放射照片顺序不清楚的观察者，通过腰椎和颈椎的放射照片以及修订版斯托克AS脊柱评分（mSASSS），对患者身体结构的改变进行评估。数据分析包括三方面的组间对照:①影像学进展评分（使用Mann-Whitney U test）；②反映AS症状和体征变量的时间均值（使用线性回归分析）；③特定不良反应报告的频率（使用卡方检验或Fisher’s exact test）。结果:持续治疗组的111例患者中有76例、按需治疗组的104例患者中有74例完成了放射学检查；两组间反映症状和体征的参数没有显著性差异；持续治疗组塞来昔布的日剂量（±s）为（243±59）mg，按需治疗组为（201±93）mg，两组日剂量值有显著性差异。两年的放射学进展结果显示按需治疗组进展（＞0单位）的比例（45%）更大，持续治疗组为22%。实际上，在整个范围内，按需治疗组放射学进展的曲线一直在持续治疗组的左边，反映放射学进展水平一直比较高。持续治疗组的放射学进展（±s）为（0.4±1.7）单位，按需治疗组的为（1.5±2.5）单位（P=0.002）。期间两个治疗组疾病活动都很稳定，按需治疗组的值稍微高点，但没有统计学差异。组间放射学进展差异在调整放射性损伤或疾病活性变量和疾病活性参数的时间均值的基线值，以及归咎于丢失的数据后没有消除。不过持续治疗组的相关不良反应发生率比按需治疗组高（例如高血压是9%vs 3%，腹部疼痛是11%vs 6%，消化不良是41%vs 38%），但没有统计学差异。结论:连续使用NSAIDs能减缓AS患者的放射学进展，而不会增加毒性。

另有科学家认为这个结论有一定的误区[18]。尽管没有统计学差异，按需治疗组的疾病严重程度基线要比持续治疗组高，包括mSASSS放射学损伤评分，后者的相关性很大，特别是基线放射学损伤已在AS患者的纵向分析中被确定作为后期放射学损伤的唯一预测指标。另外，按需治疗组的夜间疼痛和医生的全面评估值的时间均值也更差，因此组间的差异可能是由于随机不充分以致按需治疗组患者的疾病更严重，从而导致结果的差异。还有COX-2在成骨细胞中持续表达，COX-2基因剔除的小鼠和使用COX-2抑制剂治疗的小鼠减少了骨痂形成[19]，塞来昔布日剂量的不同也可能导致结果的不同。那么，持续使用NSAIDs到底能否减缓AS患者的放射学进展呢？

近期德国的一项临床试验还是肯定了NSAIDs在AS放射学进展中的作用[20]。164名可获取基线期和随后两年随访放射照片和NSAIDs使用记录的中轴性脊柱关节炎患者[88名AS和76名无放射学改变的脊柱关节病患者（SpA）]被纳入分析研究。脊柱射线照片由两名读片人依据mSASSS按隐匿随机顺序进行评分。按照NSAIDs使用剂量和时间长短来计算使用指数。结果显示，AS患者中高NSAIDs摄入（NSAIDs指数≥50）发生定义为mSASSS恶化≥2个单位的显著放射学进展的可能性相对于低NSAIDs摄入患者（NSAIDs指数＜50）小:OR=0.15，95%CI 0.02～0.96，P=0.045（调整基线期结构损伤、升高的C反应蛋白和吸烟状态后）。这个作用在有基线期韧带骨赘和CRP升高的患者中格外明显:低NSAIDs摄入患者的平均mSASSS评分为4.36，高 NSAIDs摄入患者为 0.14，P=0.02。在无放射学改变的中轴性SpA患者中，高、低NSAIDs摄入组之间的放射学进展没有统计学差异。

4 急性期反应指标升高的AS患者使用NSAIDs连续治疗更受益

强直性脊柱炎（AS）可能导致部分患者骨刺形成和融合。这些过程可以导致脊柱的活动性受到损害，从而降低病人进行日常活动的能力并可能严重影响生活质量[21]。因此，防止脊柱结构损伤的进展是治疗成效的重要目标。一项临床研究显示，持续使用NSAIDs比按需使用NSAIDs能减慢AS患者的脊柱放射学进展。这个发现最近得到了观察性群体学研究结果的证实。能预测AS放射学进展的指标很少。目前已确信有放射学基线期损伤的患者随着时间的增长将出现放射学进展[22]。此外，金属蛋白酶-3是一个独立预测放射学进展的指标[23]。最近在GESPIC群体学研究以及在加拿大的研究显示，升高的C反应蛋白（CRP）也显示是一个积极的放射性进展的预测指标[24]。

慢性NSAIDs治疗往往担心其胃肠道和心血管毒性，所以患者往往倾向于短期低剂量使用。但是，NSAIDs被推荐作为一线治疗药物全剂量、长时间使用[25]。一旦患者开始使用肿瘤坏死因子阻断剂，NSAIDs往往减少剂量，可“按需”使用或完全停用。故确定哪些患者在放射学进展方面可能从长期治疗中获益最多非常重要。在类风湿关节炎治疗中，治疗靶向指南已经制定了终止炎症的目标，以防止结构破坏，从而使功能正常化，优化生活质量[26]。但在AS中，这样的目标很难确定，因为症状和体征与放射性损伤之间没有明确的、有证据的关系。这也给我们提出了一个疑问，是否存在可以确定这样一个靶向的潜在方法。

研究者对前期比较持续使用NSAIDs和“按需”使用NSAIDs对高CRP、高红细胞沉降速率（ESR）、高ASDAS或高BASDI的亚群抑制放射学进展的作用作了事后分析[27]。将时间平均（ta）CRP（＞5 mg·L-1），ta-ESR（＞12 mm·h-1），ta-BASDAI（＞4），ta-ASDASCRP（＞2.1）和 ta-ASDAS-ESR（＞2.1）设计为高亚组。根据NSAID使用情况（持续还是按需使用）将亚组进一步分组。150名参加者随机分成连续治疗组（76例）和按需治疗组（74例），且有完整的X光片。结果ta-CRP升高、ta-ESR升高，高ta-ASDAS-CRP或高ta-ASDAS-ESR的患者持续使用NSAIDs治疗减缓放射学进展的作用更明显。高、低BASDAI参与者之间没有发现这样的作用。此外，ta-ESR升高的参与者（不论是否治疗），结构进展速度比ta-ESR正常的患者快。回归分析表明，连续使用NSAIDs能中和炎症（高ta-ESR）的负面影响。结论:急性期反应指标（ESR和CRP）升高的患者似乎从连续NSAIDs治疗中获益更多。对急性期反应指标升高的患者连续使用NSAIDs治疗可能使这些药物的利弊比率更高。

5 依托考昔:最经济的NSAIDs治疗药物

为了评估依托考昔（etoricoxib，90mg）相对于塞来昔布（celecoxib，200 mg/400 mg）和非选择性 NSAIDs萘普生（1000 mg）以及双氯芬酸钠（150 mg）在 AS初期治疗的成本效益，英国和挪威分别于2010年和2011就以上药物进行了药物经济学评价[28-29]。评价方法大致相同，均采用提前制定的Markov状态转换模型，来自不同研究的数据，依据贝叶斯综合决策建模的方法，合在一起并转化成直接的费用和质量调整生命年。两项评估得出相同的结果:在30年的时间范围内，依托考昔比其他治疗方法多出0.4个质量调整生命年。在这两个国家每个质量调整生命年患者愿意支付的费用范围内，依托考昔是最经济的治疗方式。

6 结 语

非甾体抗炎药不仅能改善强直性脊柱炎患者的疼痛症状和功能，而且连续使用还能延缓放射学进展，特别是对于急性期反应指标高的AS患者，所得的益处可能要大于连续使用NSAIDs带来的不良反应的风险。比较两种NSAIDs或同种NSAIDs不同剂量组之间的疗效和耐受性差异时，进行1年的临床观察更合适。有研究表明，肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂能快速将升高的CRP恢复至正常水平，但却不能延缓放射学进展[30]，提示强直性脊柱炎可能存在对于NSAIDs敏感的独立炎症机制，因此下一步评估NSAIDs联合TNF-α用于CRP升高的AS患者的最佳使用方法将很有意义。

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