胰岛β细胞功能衰竭在2型糖尿病发病机理中的作用及降糖药物的选择

陆祖谦，丁 维

中国人民解放军第306医院内分泌科暨全军糖尿病诊治中心，北京 100101

2型糖尿病为人类历史上最广泛流行的疾病之一，并将成为21世纪威胁人类健康最主要的危险因素[1-2]。2型糖尿病已成为继心血管疾病及肿瘤之后的第三大疾病，2型糖尿病及其慢性合并症的致死及致残率已经成为世界面临的难题[3-5]。随着中国经济的高速发展，超重及肥胖人群的增加，2型糖尿病的患病率正在逐年增多。最新资料显示，目前在中国成年人中，糖尿病的患病率达到9.7%[6]，消耗大量的医疗资源。2型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足和/或胰岛素抵抗致慢性血糖增高从而引起组织、器官功能紊乱及其结构异常的一组代谢性疾病。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）资料证实[7-8]，在2型糖尿病的自然病程中，无论采取何种治疗措施，胰岛β细胞功能都将进行性减低。因此，在2型糖尿病患者中，如何合理应用降糖药物以减缓胰岛β细胞功能衰退成为临床研究的重要课题。

1 2型糖尿病胰岛β细胞功能减低

UKPDS证实[7-8]，确诊2型糖尿病时胰岛β细胞功能大约仅为正常的50%，而与胰岛素抵抗程度无关。Holman等的研究资料显示[9]，可能早在诊断2型糖尿病的10～12年之前，就已经存在胰岛β细胞功能的减低，当胰岛β细胞功能不能代偿性分泌胰岛素来维持正常血糖水平时，随即出现空腹高血糖，则提示胰岛β细胞功能进一步减低[10]。UKPDS研究[11]还显示了维持合理的胰岛β细胞分泌功能需要联合治疗的重要性；磺脲类单药治疗6年后，62%的患者胰岛β细胞功能仅为正常的27%，需要增加其他类的药物以达到血糖的良好控制；仅28%的患者其胰岛β细胞功能可达正常功能的55%。Butler等[12]对124例肥胖的空腹血糖受损、肥胖的2型糖尿病、肥胖的非糖尿病、体型偏瘦的2型糖尿病以及体型偏瘦的非糖尿病患者的尸检资料进行分析，结果显示40%的空腹血糖受损患者和60%的2型糖尿病患者存在显著的胰岛β细胞块减少。

根据目前的研究资料[13]，胰岛β细胞分泌功能异常是原发性的缺陷，它不能代偿性分泌更多胰岛素以克服胰岛素抵抗，所以2型糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷包括胰岛素缺乏与胰岛素分泌的动力学异常，以及葡萄糖刺激-分泌偶联受损。

在2型糖尿病患者中，相对于高血糖而言，存在着相对的胰岛素缺乏，由于通常测定的是免疫反应胰岛素，所以在2型糖尿病的早期阶段测定的胰岛素水平正常甚至增高。然而该胰岛素水平却不能达到良好的血糖控制，提示存在胰岛素缺乏。通常在临床实践中测定的胰岛素包括胰岛素原和具有生物活性的胰岛素，而胰岛素原是胰岛素的前体，无生物活性。既往的基础与临床研究结果显示[14]，在2型糖尿病患者中，空腹状态下胰岛素原与生物活性胰岛素的比例增加，提示胰岛素原转化为生物活性胰岛素降低，表明存在胰岛β细胞功能的异常。

在2型糖尿病和糖耐量低减（IGT）患者中，第一时相胰岛素分泌相对缺陷，而第二时相胰岛素分泌降低，葡萄糖负荷后或进食混合餐后胰岛素分泌延迟，随之出现餐后高血糖，如在IGT患者中，虽然空腹血糖正常，但是餐后血糖增高[15]。在2型糖尿病患者中，葡萄糖介导的胰岛素分泌受损，但是非葡萄糖介导的胰岛素分泌正常如精氨酸刺激的胰岛素分泌。在正常情况下，胰岛素分泌呈现脉冲式分泌，其周期为5～10 min。2型糖尿病患者胰岛素脉冲式分泌受损，包括昼间脉冲分泌减少、超日脉冲分泌受损、脉冲分泌的合拍性降低以及快速脉冲分泌降低[16]。O’Rahilly等[17]的研究显示，在 2 型糖尿病患者的一级亲属中存在胰岛素脉冲式分泌的缺陷。Ritzel等[18]的一项研究证实，2型糖尿病与IGT患者胰岛素脉冲式分泌受损相同。

糖尿病动物实验的结果显示[19]，胰岛β细胞块的减少是2型糖尿病胰岛素分泌降低的最主要因素。胰岛β细胞的平衡受到通过干细胞途径而新生细胞与通过细胞凋亡途径的细胞死亡来实现调控，许多因素可调节该动态平衡。所以，胰岛β细胞增生降低和/或凋亡增加均可导致胰岛β细胞块的减少。2型糖尿病的动物模型Zucker糖尿病大鼠的胰岛β细胞不但数量减少而且其功能降低[19]。

Butler等[12]分析了124例2型糖尿病患者的胰岛β细胞数量和质量，细胞凋亡的频率以及新生胰岛，其结果显示，63%的肥胖糖尿病患者存在着明显的胰岛β细胞体积减少；而41%的偏瘦糖尿病患者存在显著的胰岛β细胞体积减少。

因此，在2型糖尿病患者中，不论采取何种治疗方式，胰岛β细胞功能均将进行性下降。在诊断2型糖尿病时，不论胰岛素抵抗的程度如何，胰岛β细胞功能仅为正常的50%。在2型糖尿病及IGT患者中，胰岛β细胞功能下降而不能代偿性分泌更多胰岛素来维持正常血糖水平。根据目前的研究资料，胰岛β细胞功能受损是2型糖尿病的原发性缺陷。胰岛β细胞数量和质量的降低是由于胰岛β细胞凋亡所致。不论胰岛β细胞数量的下降与其分泌功能的降低在胰岛β细胞功能降低中的相对作用如何，可能后者的作用更重要。

2 影响胰岛β细胞功能及其细胞块进行性减低的因素

2.1 葡萄糖毒性作用

葡萄糖是调节胰岛素分泌的最主要的生理因子。在人体中将葡萄糖浓度从5.6 mmol·L-1逐渐增加至11.2 mmol·L-1或以上时，可引起胰岛β细胞的凋亡[20]。胰岛β细胞的糖毒性是胰岛β细胞长期暴露于超生理剂量的葡萄糖所致的非生理性的不可逆的胰岛β细胞损害，常伴有因胰岛素基因表达减少而引起的胰岛素合成和分泌的降低。值得关注的是，在2型糖尿病的早期，一过性的餐后高血糖对胰岛β细胞具有毒性作用。

葡萄糖对胰岛β细胞的毒性作用具有相对特异性，而它对其他的非胰岛细胞和外分泌细胞不具有特异性，因为胰岛β细胞对葡萄糖的变化非常敏感[21]。如果葡萄糖波动持续时间短暂且属于生理范围内的变化如进餐后，则它引起胰岛素的分泌；如果葡萄糖波动较大且持续时间较长，则它成为一个凋亡前信号，引起胰岛β细胞凋亡。胰岛素合成增多可诱导内质网应激，不但引起胰岛素分泌的增多且可增加胰岛素原的合成以补充胰岛β细胞中胰岛素的储存。胰岛素原合成增高可增加通过胰岛β细胞内质网的蛋白流量。长期慢性高血糖也可引起胞质中Ca2+的持续增加，而后者是前凋亡因子，可引起细胞凋亡[22]。因为胰岛β细胞中抗氧化酶及其活性较低，所以慢性高血糖可诱导活性氧（ROS）的产生，从而导致慢性氧化应激。而ROS特别是羟自由基可干扰胰腺和十二指肠同源盒基因（PDX-1）mRNA的表达，PDX-1是调节胰岛素基因表达和葡萄糖诱导的胰岛素分泌的主要转录因子，此外它还是胰岛β细胞生存的重要调节因子。ROS的产生最终将激活氧化应激诱导途径，从而调控细胞生命周期。

2.2 脂毒性作用

2型糖尿病患者常伴血脂紊乱，表现为游离脂肪酸（FFA）增高和脂蛋白的改变。在正常人群中，FFA可通过增加胰岛素分泌来诱导胰岛素抵抗，然而在糖尿病易感患者中，持续性FFA增高可促进胰岛β细胞功能衰竭，即脂毒性作用[23-24]。

饱和与不饱和脂肪酸对胰岛β细胞的毒性作用存在明显的差别。饱和脂肪酸，如软脂酸对人胰岛β细胞具有较强的毒性作用，可诱导胰岛β细胞凋亡，降低胰岛β细胞增生，从而损害胰岛β细胞功能。而多不饱和脂肪酸，如花生四烯酸可拮抗饱和脂肪酸和葡萄糖诱导的胰岛β细胞毒性作用，增加胰岛β细胞增生。软脂酸的毒性作用是通过神经酰胺-线粒体细胞凋亡途径，而多不饱和脂肪酸通过诱导线粒体生成Bcl-2（B cell lymphoma/leukemia-2）来发挥其拮抗饱和脂肪酸诱导的胰岛β细胞毒性作用[25]。

不同的脂蛋白对胰岛β细胞的毒性作用也存在着显著的差别。纯化的人极低和低密度脂蛋白均降低胰岛β细胞内胰岛素mRNA水平和细胞凋亡的作用，因而具有致凋亡作用；而高密度脂蛋白具有拮抗极低和低密度脂蛋白的致凋亡作用。高密度脂蛋白的保护作用是通过抑制半胱天冬酶-3（Caspase-3）裂解和激活Akt/蛋白激酶B，而脂蛋白致凋亡作用是通过c-Jun氨基端激酶（又称之为应激激活的蛋白激酶）[26]。上述结果提示，脂蛋白紊乱可加速胰岛β细胞凋亡的发生与发展。

胰岛β细胞长期暴露于高浓度脂肪酸中，可引起脂毒性，而脂毒性通过丙二酰辅酶A或长链脂肪酰辅酶A损害胰岛β细胞，从而导致胰岛β细胞功能异常[27]。脂肪酸增高可引起丙二酰辅酶A的前体柠檬酸的积聚，后者抑制肉毒碱脂酰转移酶-1的活性，阻止其氧化产能的过程，最终使细胞内长链脂肪酰辅酶A增高。目前尚不清楚长链脂肪酰辅酶A是直接作用于胰岛β细胞，抑或通过活性分子如二酰甘油或磷脂直接作用于蛋白激酶C亚型来发挥其对胰岛β细胞的损害作用。此外，胰岛β细胞暴露于软脂酸中可诱导ROS的合成，从而损害胰岛β细胞。

2.3 促炎症性细胞因子与瘦素

在2型糖尿病患者中，炎症性细胞因子不但影响胰岛素敏感组织和血管壁，而且也作用于胰岛β细胞[28]。脂肪细胞因子具有自分泌或旁分泌的作用，但是有些进入血液循环而具有内分泌的作用，例如脂肪细胞合成与分泌瘦素、TNF-α、IL-6以及IL-1，肥胖患者中这些因子增多，从而引起胰岛素抵抗[29]。因为瘦素的结构与其他细胞因子相同且具有受体介导的信号转导作用，所以瘦素可作为一种促炎症性细胞因子。在啮齿类动物的胰岛β细胞中，瘦素可诱导胰岛β细胞增生，从而保护胰岛β细胞免遭FFA诱导的细胞凋亡；相反，当人胰岛β细胞与瘦素共同孵育时，可通过增加IL-1分泌和减少IL-1受体拮抗剂而引起胰岛β细胞凋亡[30]。TNF-α和IL-6也可调节胰岛β细胞的生存[31]。

高浓度葡萄糖可诱导胰岛β细胞合成与分泌IL-1β，从而导致胰岛β细胞的凋亡。慢性高血糖也可增加胰岛β细胞内的ROS合成。IL-1β和ROS激活NF-κB的转录，而后者对炎症反应过程具有重要的调节作用。

在2型糖尿病患者中，巨噬细胞和内皮细胞合成与分泌IL-1、IL-6及TNF-α增多，并作用于胰岛β细胞，损害胰岛素分泌功能或者激活机体的天然免疫系统。除此之外，这些细胞因子也可刺激肝脏合成C反应蛋白（CRP）、触球蛋白、纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶激活抑制剂以及血清淀粉蛋白A。

脂肪细胞功能异常或巨噬细胞在脂肪组织中的浸润，脂肪细胞分泌促炎症性细胞因子如TNF-α、IL-6以及IL-1。肥胖患者中这些细胞因子合成与分泌增多，从而引起胰岛素抵抗。高血糖时通过增加IL-1β、Fos以及其他的免疫分子来诱发炎症过程。此外，机体天然免疫系统的免疫反应以及自身免疫反应均参与2型糖尿病患者的胰岛β细胞炎症反应过程。

2.4 胰岛细胞淀粉样蛋白沉积

胰岛β细胞淀粉样蛋白沉积对其毒性作用尚存在争议。胰岛β细胞的淀粉样蛋白主要是胰淀粉样多肽，又称之为胰淀素（Amylin）。90%的2型糖尿病患者的胰岛β细胞存在胰淀素，而10%～13%的正常人群也存在胰淀素。它是胰岛β细胞分泌的自然产物，与胰岛素一起分泌[32]。有研究显示[33]，它对胰岛β细胞具有毒性作用，从而减少胰岛β细胞块；也可降低胰岛素分泌。许多2型糖尿病患者存在胰岛β细胞淀粉样蛋白沉积损害，淀粉样蛋白沉积水平与2型糖尿病病程和严重程度相关。Butler等[34]的研究结果显示，它对胰岛β细胞具有致凋亡作用。长期的持续性的胰岛素分泌增加可导致胰岛β细胞内质网应激，进而引起蛋白的异常折叠[35]。

3 合理选择降糖药物以保护β细胞功能

3.1 胰岛素

早期强化治疗使代谢控制达标，在预防胰岛β细胞功能进行性减低和破坏过程中具有重要的作用。许多研究结果显示，在2型糖尿病患者中，使血糖控制在正常范围可改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。Ryan等[36]的一项临床研究证实，在16例平均空腹血糖为239 mg·dL-1的新诊断的2型糖尿病患者中，四次胰岛素强化治疗2～3周，在随访的第1年时，7例患者仅需要饮食控制即可获得良好的血糖水平；而8例仅需口服降糖药物可使血糖控制达标；1例需要使用胰岛素来控制血糖达标。另一项临床研究显示[37]，持续性皮下注射胰岛素（CSII）可改善胰岛β细胞功能，恢复第1时相胰岛素分泌。因此，在新诊断的2型糖尿病患者中，早期积极应用胰岛素可改善胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗，预防葡萄糖和脂肪酸诱导的胰岛β细胞凋亡。

3.2 噻唑烷二酮

噻唑烷二酮（TZDs）是过氧化物酶体增殖物激活受体，它调节参与脂肪和葡萄糖代谢途径的基因转录，主要分布于脂肪组织，也分布于胰岛β细胞。动物实验资料显示[38]，在肥胖的 ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠的胰岛β细胞中，TZDs可降低β细胞的凋亡，维持β细胞的新生，阻止胰岛淀粉样蛋白的沉积。人胰岛的资料表明，吡格列酮通过阻断NF-κb激活而保护IL-6和高糖诱导的β细胞凋亡和功能受损。胰岛淀粉样多肽（IAPP）可诱导β细胞凋亡，而罗格列酮能具有预防IAPP诱导β细胞凋亡的作用。

TZDs通过改善胰岛素敏感性的间接作用和通过激活胰岛内过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的直接作用来发挥着对胰岛β细胞的保护作用。因TZDs具有体重增加和水钠潴留，因此心功能不全患者慎用。目前的共识是，对NYHA（纽约心脏功能分级）心功能分级为I和Ⅱ级的心力衰竭患者，在严密的监测下仍可慎用TZDs类药物；而对Ⅲ和Ⅳ级患者禁用TZDs类药物。TZDs类药物可导致老年女性糖尿病患者的骨质丢失，而对男性患者的影响较小，因此在应用该类药物前应该评估患者的骨量状态。

TZDs药物是能够显著改善胰岛素敏感性的新型口服降糖药物，该类药物既能保护胰岛β细胞功能，又能保护心血管，起到抗炎等作用，因此该类药物在临床上得到大量应用。但是该类药物也存在一定不良反应。在选择TZDs药物之前，应充分了解患者心血管方面的情况，从而对适合应用该类药物的患者进行遴选，可提高该类药物治疗所获得的益处，避免其不良反应。

3.3 胰高糖素样肽-1类似物

胰高糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛激素，主要由位于回肠的L细胞合成并分泌。GLP-1的生理作用如下[39-40]:在胰腺，它以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素分泌而抑制胰高糖素分泌，增加胰岛素的合成，促进胰岛β细胞的再生和修复，减少胰岛β细胞的凋亡；在胃肠道，它抑制五肽胃泌素和进食诱导的胃酸分泌，通过减慢营养物质从胃到小肠的转运而减慢胃排空，减慢胃肠蠕动，从而降低餐后血糖；在肝脏，GLP-1增加肝细胞合成糖原，抑制肝脏葡萄糖的生成；在脂肪及肌肉，GLP-1促进脂肪细胞和肌细胞摄取葡萄糖；在中枢神经系统，GLP-1增加饱腹感，抑制摄食，从而降低能量的摄入，减轻体重；在心脏，GLP-1具有改善血管内皮细胞功能，增强心肌收缩力，增加心肌细胞对胰岛素的敏感性，促进心肌细胞对葡萄糖的摄取，减少心肌缺血后再灌注损伤，因此它具有心脏保护和增强心脏功能的作用。

正常人在进餐后，刺激肠促胰素分泌，进而引起胰岛素的分泌，以维持血糖稳态。而在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌水平受损，导致肠促胰素水平降低，从而使餐后胰岛素释放延迟和/或减少，出现高血糖[41]。静脉滴注GLP-1可增加第1和第2时相胰岛素的分泌，而抑制胰高糖素的分泌。天然GLP-1 分子的半衰期（T1/2）为 1～2 min，它可被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解而失去活性，该酶广泛存在于机体组织中。GLP-1受体激动剂类似物与GLP-1受体结合后不能被DPP-4酶识别而降解，从而延长了GLP-1的作用，已上市的该类药物有艾塞那肽（Exenatide）和利拉鲁肽（Liraglutide）两种，它们可与磺脲类药物、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂联合应用。GLP-1的不良反应主要有胃肠道如恶心、呕吐、腹泻，增加急性胰腺炎发生的可能性。

3.4 DPP-4抑制剂

天然GLP-1分子的半衰期较短，不能作为药物应用于临床治疗2型糖尿病，因它可被DPP-4迅速降解而失去活性，该酶广泛存在于机体组织中。直接抑制DPP-4的药物，可减少GLP-1与其受体结合后的降解而延长其作用时间，该类药物称之为DPP-4抑制剂，已上市的该类药物有西格列汀（Sitagliptin）、 沙格列汀（Saxagliptin）和维格列汀（Vitagliptin）三种。DPP-4抑制剂不增加体重。DPP-4抑制剂可与磺脲类、双胍类及噻唑烷二酮类药物联合应用。

DPP-4抑制剂有良好的耐受性，严重不良反应少见。主要包括增加上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、鼻窦炎、泌尿道感染及罕见的过敏反应等，但均程度轻微。DPP-4抑制剂为一种多效酶，它不仅能稳定GLP-1，而且能延长神经肽Y和P物质等激素的作用，因而具有引起如神经源性炎症、升高血压、免疫反应等潜在不良反应的可能性。在抑制DPP-4的同时，也可抑制其他丝氨酸蛋白酶类，如成纤维细胞活化蛋白、DPP-VIII酶、DPP-IX酶等，其中DPPVIII酶和DPP-IX酶被抑制后会出现如血小板减少、贫血、脾大和多器官病理改变等毒性反应,而高选择性的DPP-4抑制剂不会出现上述不良反应。药理学资料显示，DPP-4抑制剂具有增加肿瘤、肌肉及神经障碍发生率的潜在可能性，这需要较长时间的临床观察研究。此外，DPP-4抑制剂可增加胰腺炎的风险。

4 总 结

在2型糖尿病患者中，胰岛β细胞功能与细胞数量及质量均呈现进行性减低。在诊断2型糖尿病时，胰岛β细胞功能大约仅有50%；而胰岛β细胞数量大约仅有正常的60%。β细胞数量的减少与其细胞凋亡加速有关。影响胰岛β细胞功能进行性减低的因素包括葡萄糖毒性作用、脂毒性作用、促炎症细胞因子与瘦素以及胰淀粉样蛋白沉积。应用胰岛素、噻唑烷二酮、胰高糖素样肽-1类似物及DPP-4酶抑制剂，特别是后两种药物可以减慢β细胞功能衰竭的速度和程度。

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