激素疗法与妇科恶性肿瘤的关系

天津市第五中心医院妇产科（300450） 李 宏

近年来，妇科恶性肿瘤发病呈年轻化的趋势，据报道，2011年有超过75 000例美国妇女患有妇科恶性肿瘤[1]。由于早期发现、诊断、治疗、广泛手术和规范化疗，提高了患者的生存率，但妇科恶性肿瘤无论是放射治疗或手术治疗后都会使卵巢去势，不可避免地在治疗后出现更年期综合征，导致一系列并发症而影响生活质量。激素疗法可以明显改善妇女绝经综合征，是治疗更年期综合征非常有效的方法。

激素疗法是指给予绝经后妇女以适量的雌激素，以缓解雌激素缺乏造成的血管舒缩功能异常和生殖道、泌尿道萎缩等症状。主要包括：激素疗法（HT）、雌激素疗法（ERT）和雌孕激素疗法（EPT）。雌激素可促进具有其受体的靶细胞（子宫内膜腺上皮、乳腺腺上皮、卵巢癌细胞株）增殖和去分化。但绝经后如果使用激素疗法，可能导致子宫内膜增生过长，进而发展为腺癌[2]，可能导致乳腺管囊性改变或结构不良，也可能增加乳癌细胞有丝分裂率升高。有报道表明，HT增加了发生侵袭性乳癌、脑血管意外、肺栓塞和胆囊炎的可能性。

HT犹如双刃剑，如何选择适宜人群，应用个体化治疗方案，在利与弊之间权衡，合理应用HT，提高术后生存质量，已成为妇科恶性肿瘤患者预后的重要组成部分。

本综述的目的就是总结现有文献关于在妇科恶性肿瘤患者中使用HT的有效性和安全性，以帮助医生和患者对是否利用HT治疗生殖系统恶性肿瘤做决策。

1 HT的利与弊

经过多年的实验室研究、动物实验及临床研究和观察，HT已在许多国家开展，也越来越被我国的医生和患者所接受，成为目前研究绝经后妇女生活质量与健康状况的热点[3]。有研究指出，HT明显提高了患者的生活质量，降低25.0%～50.0%的骨质疏松症所致的骨折发生率，降低约40.0%阿尔茨海默病的发病率，减少20.0%结肠癌发生率。多个观察和随机对照试验表明，在有症状的妇女中，对比安慰剂或替代疗法，HT可极大改善潮热、阴道干涩、出汗、失眠、更年期性功能减退等雌激素缺乏综合征[4－5]，对皮肤、牙齿、眼等全身各器官系统也均有好处。最近一项随机试验也表明，雌激素－孕激素联合治疗显著降低了大肠癌的发病率[6]。

目前HT治疗更年期综合征，临床已有定论，但由于其相关的不良反应，使其临床应用受到很大限制。HT的安全性问题，特别是其与妇科恶性肿瘤的关系，一直是研究者关注的焦点。

1997 年，美国国立卫生研究院启动妇女健康初始行动（为期15年），HT是其临床试验的内容之一，研究目的是探讨HT对心脏疾病、骨质疏松所致骨折、乳腺癌和子宫内膜癌的影响，以便能对长期HT的总体利弊作出正确评估[7]。2002年研究结果显示，冠状动脉粥样硬化性心脏病事件、浸润性乳腺癌、脑卒中和肺栓塞的病例数有所增加，而结肠、直肠癌和髋骨骨折的病例数分别减少。综合考虑试验5年期间的所有事件，激素治疗组事件的发生率增加1%，且随时间推移而增加。因此，妇女健康初始行动提前终止，同时研究者建议临床医生，停止HT预防疾病的发生。

2 HT与子宫内膜癌的关系

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，每年美国有42 000例新发病例[1]，我国的发病率也日益升高。大多数早期的子宫内膜癌患者可通过手术治愈。术后大部分患者有激素依赖性，出现雌激素缺乏的相关症状，有应用HT的指征[8]。然而此类人群中，ERT的安全使用问题，各方观点尚不统一。

因为子宫内膜组织具有E、P受体，对内源性及外源性E、P均可产生反应，在应用HT控制卵巢功能衰退所致激素缺乏的不适症状的同时，这些外源性激素又会作用于子宫内膜，无保护的雌激素的过度刺激是引起子宫内膜癌发生的主要原因。有报道表明[2]，20%应用HT的女性1年后出现子宫内膜增生过长，而约1.6%～25.0%的子宫内膜增生过长可发展为子宫内膜腺癌。由于高水平雌激素与子宫内膜癌的密切相关性，多数研究者支持在子宫内膜癌患者中使用HT有安全隐患，但近年的研究结果对此观点提出了异议。Suriano等[9]对1984～1998年期间治疗的249例手术I、II、III期的子宫内膜癌患者进行配对研究，其中腺癌占90.0%以上。130例在初步治疗肿瘤后开始补充雌激素，49.0%添加孕激素，119例不补充激素。最终结果表明，雌激素补充治疗（添加或不加孕激素）没有增加子宫内膜癌患者的复发风险及病死率。

由于孕激素可以有效拮抗雌激素对正常子宫内膜的刺激，并且雌激素添加孕激素的HT方案明显地降低了激素补充引起子宫内膜癌的风险，所以尽管对于子宫内膜癌患者激素补充是否添加孕激素目前尚无定论，一般还是推荐采用雌孕激素联合方案。尽管目前缺乏更多的前瞻性研究结果，普遍还是认为I、IIA期的子宫内膜癌可以考虑补充激索治疗[10]。总之，子宫内膜癌患者是否采用 HT，采取哪种治疗方案，临床医生仍然保持谨慎的态度，应根据预后相关指标，注重个体化，综合考虑患者内膜癌的分期、分化、病理类型、浸润深度、可能的复发率、患者泌尿生殖道萎缩的状况、更年期症状的严重程度及发生冠心病及骨折的危险，权衡利弊。选择最有利于患者的方案。

3 HT与宫颈癌的关系

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤，其中鳞癌约占80%，腺癌约占20%[11]。近年来有研究发现，宫颈癌的发病年龄呈现年轻化趋势[12]。对于该疾病的治疗，无论是手术治疗，还是放射治疗，都会影响卵巢功能，卵巢功能的丧失对于宫颈癌患者，特别是年轻患者来说，治疗后需要忍受漫长的绝经期症状所带来的一系列生理、心理问题，极大损害患者的身心健康及生活质量。

虽然HT可以有效缓解绝经期症状，改善患者的生存质量，但对于宫颈恶性肿瘤患者治疗后能否应用HT，文献报道的结果差异很大。以往有研究表明，宫颈腺癌的雌孕激素受体含量和阳性检出率均较鳞癌高，宫颈腺癌对雌激素的作用敏感，而鳞癌不敏感，HT对宫颈鳞癌的发生、发展之间并没有相关性，外源性雌激素不会增加宫颈鳞癌的发病危险，但宫颈腺癌的发生、发展可能与雌激素水平有关[13]，因此宫颈鳞癌患者术后可以应用 HT，而宫颈腺癌则禁用。但王惠兰[14]等通过体外试验发现，单用孕激素可以抑制Hela细胞生长，雌孕激素联合应用对其生长的抑制效果更为明显，这可能与雌激素上调了孕激素受体有关。这一研究结果对以往宫颈腺癌患者术后禁用HT提出了挑战，为宫颈腺癌患者术后使用HT提供了可能。Atlas[15]等研究发现，宫颈透明细胞癌不含雌孕激素受体，宫颈透明细胞癌患者术后可以安全使用HT。

HT在宫颈癌中的应用仍需要大量的探索和研究，以寻找安全有效的HT途径，提高患者的生活质量。

4 HT与卵巢癌的关系

卵巢癌发病年龄较大，发现时往往已并非早期，Ⅱ～Ⅳ期患者预期5年存活率低于30%，病死率居妇科恶性肿瘤之首，治疗后短期内易复发，根治性手术是其治疗的主要手段。因此，给予绝经前后卵巢癌术后的患者补充激素，往往不是出于预防骨折等目的，而是缓解症状，提高生活质量[8]。由于HT与卵巢癌风险关系尚不明确，使得卵巢癌术后患者能否使用HT存在较大争议，临床上卵巢癌患者术后尚不能常规使用HT。但有资料显示，卵巢癌患者术后应用HT对疾病再发率及疾病的缓解时间无明显的不良影响，经系统治疗后的卵巢癌患者可以使用HT。

尽管如此，目前尚无大样本的前瞻性、随机性卵巢癌患者应用HT的研究报告，故对上皮性卵巢癌患者应用时应持谨慎态度。

应用HT治疗术后妇科恶性肿瘤患者目前存在诸多的争议，但研究者的最终目的是使癌症患者获得最大收益，从而将HT可能带来的相关风险降至最低。HT既可以缓解恶性肿瘤患者术后绝经所致的相关症状、提高其生活质量，而且有可能使部分患者的生存时间延长。目前，国内外研究结果显示，子宫内膜癌I期/Ⅱ期、上皮性卵巢癌、宫颈鳞癌、宫颈透明细胞癌等患者可以选择性使用HT，对恶性肿瘤患者的发展、预后无不良影响，而对于宫颈腺癌及晚期子宫内膜癌患者则通常不宜使用HT。

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