环氧合酶-2促进肿瘤发生发展机制的研究进展

杜加录，符兆英

（延安大学医学院，陕西延安716000）

环氧合酶-2促进肿瘤发生发展机制的研究进展

杜加录，符兆英

（延安大学医学院，陕西延安716000）

环氧合酶（Cox）是前列腺素合成起始步骤的关键性限速酶，以Cox-1和Cox-2两种同工酶形式存在。Cox-1在大多数正常组织表达，而Cox-2在多种肿瘤组织中呈高表达。Cox-2通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成、增强肿瘤细胞侵袭转移和抑制免疫功能等多种机制促进肿瘤形成。以Cox-2为靶点可以对肿瘤进行预防和治疗。

环氧合酶-2；前列腺素；肿瘤发生；血管形成；细胞凋亡；免疫抑制

环氧合酶（Cyclooxy genase，Cox）是前列腺素合成起始步骤的关键性限速酶，在人体内存在Cox-1和Cox-2两种同工酶［1-4］。正常情况下大多数组织均有Cox-1的表达，但Cox-2在大多数正常组织中均不表达，而在多种肿瘤组织中呈高表达，与肿瘤的发生发展密切相关［2-9］。Cox-2主要通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管形成、增强肿瘤细胞侵袭转移和抑制免疫功能等机制而导致或促进肿瘤的发生发展。

1 环氧合酶-2对细胞增殖的促进作用

Cox-2催化的生化通路合成的前列腺素产物PGE2和PGI2，能促进正常细胞与肿瘤细胞的增殖和生长，比如在小鼠肝细胞中，研究人员观察到了PGE2和PGI2促进DNA合成、促进细胞增殖的作用［10］。而用非甾体抗炎药这些选择性Cox-2抑制剂，可以抑制包括胰腺癌、皮肤癌、胆囊癌、食管腺癌和结肠癌等多种肿瘤细胞株的生长。以脂质体介导法，用反义重组质粒转染高表达Cox-2的人胃癌细胞株，通过免疫细胞化学及RNA分子斑点杂交试验检测反义核酸转染的细胞，发现这些细胞中Cox-2蛋白及mRNA水平显著下降［11］。裸鼠成瘤试验表明，用反义核酸转染过的细胞，其成瘤潜伏期增加，肿瘤体积缩小。研究表明，胃癌细胞株中Cox-2的高表达被非甾体抗炎药抑制后，细胞在体内和体外的增殖均减缓，致瘤性下降。因此，Cox-2的高表达与细胞过度增殖、致瘤等恶性表型密切相关。PGE2的作用一般受G蛋白受体家族成员EP1、EP2、EP3、EP4的调节，在某细胞类型，过氧化物酶体增殖物活化受体（PRAP）也参与了调节前列腺素的作用，不同EP受体下调信号的不同，可能反映了不同的G蛋白与相应的每种受体的相互作用。EP1受体通过升高细胞内Ca2＋水平而参与信号传导，EP3受体主要是通过降低细胞内cAMP水平而发挥作用，而EP2和EP4则主要是通过增加cAMP的水平而发挥作用［12］。

2 环氧合酶-2对肿瘤细胞凋亡的抑制作用

研究表明，Cox-2在肿瘤细胞中的表达可抑制肿瘤细胞的凋亡，而特异性Cox-2抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡。比如，Cox-2在肠上皮细胞中的高表达能明显减弱这些细胞对凋亡诱导剂的敏感性，而用非甾体抗炎药抑制Cox-2，则可逆转该作用。Cox-2调节细胞凋亡的机制与花生四烯酸和前列腺素的相对含量有关，亦与凋亡抑制蛋白Bcl-2的高表达以及TGFβ2受体的低表达相关。已经发现，前列腺素PGE2参于Cox-2对细胞凋亡的抑制作用，在人类结肠癌细胞株中，PGE2通过上调Bcl-2的表达而抑制细胞凋亡。花生四烯酸可通过激活Caspase-3的活性和改变线粒体膜的通透性而诱导细胞凋亡，Cox-2能催化花生四烯酸的代谢消耗，故可抑制细胞凋亡［13］。Cox-2抑制细胞凋亡涉及三条信号通路：Bcl-2通路、N2酰基鞘氨醇通路和NO通路。Bcl-2是一种关键性的抗凋亡蛋白，Cox-2能上调Bcl-2表达，故可抑制细胞凋亡；用非甾体抗炎药抑制Cox-2，可使Bcl-2的表达减少而促进细胞凋亡［14］。N2酰基鞘氨醇的作用是诱导细胞凋亡，游离的花生四烯酸可提高N2酰基鞘氨醇水平而促进细胞凋亡，Cox-2能够代谢消耗花生四烯酸，减少N2酰基鞘氨醇浓度，从而抑制细胞凋亡［15］。NO通路位于PGE2调节机制的下游，PGE2能阻断或抑制NO信号通路，因而能抑制细胞凋亡。

3 环氧合酶-2对肿瘤组织血管生成的促进作用

肿瘤组织的生长依赖于新生血管的支持，肿瘤发展分为无血管期和血管期。在无血管生长期，肿瘤细胞通过渗透作用而获得所需的营养物质，但由于渗透距离的限制，无血管期肿瘤的生长直径不会大于2 mm。肿瘤的进一步生长依赖于新生血管的支持，当肿瘤长出新生血管后，肿瘤细胞可以迅速生长并且发生转移。肿瘤组织新生血管的形成与Cox-2的过度表达相关。研究发现，正在形成和新生的血管内皮细胞中Cox-2呈高表达，而周边血管无Cox-2表达；Cox-2的表达与血管内皮生长因子表达呈一致性关系，其增高的幅度与肿瘤的恶性程度相关［16］。Cox-2可诱导大肠癌细胞产生血管内皮生长因子，后者作用于内皮细胞，促进内皮细胞迁移及管腔样结构形成，这一现象可被选择性Cox-2抑制剂及血管内皮生长因子抗体抑制［17］。Cox-2促进肿瘤组织血管形成的机制包括：①Cox-2直接诱导血管内皮生长因子的表达；②Cox-2催化代谢的产物PGE、PGI和血栓烷A等刺激内皮的迁移和诱导血管的生成；③Cox-2通过上调Bcl-2的表达而抑制血管内皮细胞的凋亡［18-19］。

4 环氧合酶-2对肿瘤细胞的侵袭力和转移行为的增强作用

组织浸润和转移是恶性肿瘤的两大特性。研究发现，肿瘤组织中Cox-2蛋白的高表达与肿瘤细胞侵袭淋巴管和发生淋巴结转移密切相关，Cox-2过度表达的患者均预后较差。而Cox-2抑制剂可减弱肿瘤细胞的移动、黏附及对淋巴管的侵袭。Cox-2促进肿瘤细胞侵袭转移的机制，除上述的促进新生血管形成的间接因素外，还与其直接地上调肿瘤细胞基质中尿激酶型纤溶酶原激活物和金属蛋白酶的表达有关。研究发现，转染了Cox-2基因的小肠上皮细胞出现明显的侵袭性行为，而对照组细胞无此现象。进一步的研究发现，Cox-2明显地上调了小肠上皮细胞中尿激酶型纤溶酶原激活物和金属蛋白酶的表达，这种诱导作用可被选择性Cox-2抑制剂SC-58125抑制。过度表达Cox-2的Coco-2和HT-29结肠癌细胞具有向肝脏转移的能力，而Cox-2低水平表达的Coco-2细胞则无此能力。HT-29细胞能表达Sialyl Lewisa（SL）抗原，后者可促进HT-29细胞粘附内皮细胞。Cox-2选择性抑制剂塞来昔布可抑制SL抗原的表达，从而降低结肠癌细胞对内皮细胞的粘附与侵袭能力。事先用抗SL抗原的抗体处理，也可降低结肠癌细胞的侵袭与转移能力［20-21］。近年来的研究发现，粘附分子和抗黏附分子在肿瘤的侵袭和转移上起着非常重要的作用，恶性肿瘤的发生发展过程大多伴有粘附分子的表达增加和抗粘附分子的表达下降。

5 Cox-2可抑制免疫监视功能而促进肿瘤免疫逃逸

许多肿瘤细胞自身可分泌免疫抑制因子，或者诱导宿主细胞释放免疫抑制因子，从而能够逃避宿主的免疫监视作用。白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-12（IL-12）是两种重要的抗肿瘤细胞免疫的调节因子，IL-10在肿瘤组织局部的大量产生与肿瘤免疫抑制相关，而IL-12却可诱导Th1型细胞因子的产生，具有重要的抗肿瘤免疫作用。肿瘤细胞能高表达Cox-2，而Cox-2能促进淋巴细胞和巨噬细胞分泌IL-10，并抑制巨噬细胞分泌IL-12，从而抑制Th1型细胞因子的产生并进而抑制Th1细胞介导的抗肿瘤细胞免疫［21］。Cox-2催化花生四烯酸产生PGE2，后者具有免疫抑制作用，可通过抑制具有免疫促进功能的淋巴因子的产生，抑制T细胞和B细胞的增殖，并减弱自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞及淋巴因子激活的杀伤细胞的细胞毒效应。把淋巴细胞与高表达Cox-2的人结肠癌细胞共同培养时，淋巴细胞的增殖指数显著性地比对照组降低；向细胞培养中加入选择性Cox-2抑制剂，发现这一现象明显地被抑制，并发现培养液中PGE2的浓度下降［22］。将高表达Cox-2的肿瘤细胞与树突状细胞一起培养，发现树突状细胞不能有效地对肿瘤抗原进行提呈，加入特异性Cox-2抑制剂后，树突状细胞的抗原提呈能力显著增强［23］。PGE2还可抑制TNF生成，导致机体细胞免疫功能降低，免疫监视功能下降，使肿瘤细胞逃避免疫监视。

6 结语

诸多研究表明，Cox-2在肿瘤的发生发展和转移中起着非常重要的作用。Cox-2的致癌机制，除了促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管形成，增强肿瘤侵袭转移和抑制免疫系统的功能外，还包括参与致癌物的代谢［25］。近年来的研究发现，长期服用非甾体抗炎药如阿司匹林类药物的人群患某些肿瘤的危险性下降。并发现Cox-2是这些药物作用的主要靶分子。选择性环氧合酶抑制剂还可阻断多种动物模型肿瘤细胞的生长，并诱导肿瘤细胞的凋亡。以Cox-2为靶点对肿瘤进行预防和治疗目前是肿瘤学领域倍受关注的一个研究热点。

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Research progress in the Carcinogenic M echanism s of Cyclooxygenase-2

DU Jia-lu，FU Zhao-ing

（Medical College of Yan'an University，Yan'an，Shaanxi716000 China）

The enzyme cyclooxygenase（Cox）catalyzes the first step of the synthesis of prostanoids.Cox exists as two distinct isoforms，Cox-1 and Cox-2.While Cox-1 is normally expressed in most tissues，Cox-2 is only expressed in specialized cells such as cancer cells.Compelling evidence suggests that Cox-2 plays a crucial role in carcinogenesis，and severalmechanisms have been proposed.An overabundance of Cox-2-derived prostaglandinsmay send an improper cellular signal，stimulating cell growth inappropriately.Prostaglandinsmay alsomodulate the production of angiogenic factors by cancer cells，thereby inducing newly formed blood vessels that sustain tumor cell viability and growth.Moreover，overexpression of Cox-2 in epithelial cells has been shown to result in resistance to apoptosis，which in turn leads to dysregulation of growth and normal cell death.Finally，Cox-2 can also lead to immunosuppression and facilitate tumor escape.It is conceivable that specific Cox-2 inhibitorsmightbe used as adjuvants in cancer prevention and treatment.

Cyclooxygenase-2（Cox-2）；Prostaglandin；Carcinogenesis；Angiogenesis；Apoptosis；Immunosuppression

R73，Q55

A

1672－2639（2012）01－0016－04

2012-01-05；责任编辑 赵菊梅］