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热熔挤出法增加布洛芬的溶出度并掩盖其苦味

2012-12-05上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海200001

药学服务与研究 2012年2期
关键词:溶出度热熔布洛芬

王 勤,崔 岚(上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科,上海200001)

[本文编辑]阳凌燕

布洛芬(ibuprofen)是具有抗炎、镇痛、解热作用的类固醇抗炎药,在临床上广泛应用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎等急性发作期或持续性的关节肿痛。近年来,针对某些特殊病人的需求及疾病特点,类固醇抗炎药越来越多地被开发成口腔崩解片的新剂型[1]。口腔崩解片是将药片含在舌下,无需水冲服就能在口腔中崩解的剂型。布洛芬为难溶性药物,且具有苦味,制成崩解片后会影响病人用药的顺应性,因此必须对其进行掩味处理。

热熔挤出(hot-melt extrusion)技术是通过单螺杆或双螺杆的挤出,将原料药、载体材料同时混合,熔融成型,由于其强烈的混合与剪切作用,药物与载体材料由多相状态转为单相状态,使药物以分子状态存在于载体材料中[2]。本研究利用热熔挤出技术将布洛芬与载体材料Eudragit EPO制成固体分散体,以增加它的溶出度,同时,布洛芬分子中的阴离子基团与Eudragit EPO分子中的阳离子基团以氢键结合,能掩盖布洛芬的苦味。

1 仪器和试药

热熔挤出仪(美国ThermoFisher Scientific公司);ZRS-8G溶出仪(天津天大天发科技有限公司);DSC822e型差示扫描量热仪(瑞士 Mettler-Toledo公司);XRD-600度粉末衍射仪(日本岛津公司);1200系列高效液相色谱仪(美国Agilent公司);布洛芬原料药(巨化集团公司制药厂,批号1004016,含 量 99.9%);Eudragit EPO(德 国Degussa公司,批号 B051004081);布洛芬片(规格100mg/片,山西亚宝药业集团股份有限公司,批号090605)。

2 方法和结果

2.1 固体分散体的制备 取布洛芬原料药和Eudragit EPO,以1∶1.5(w/w)混合均匀,加入热熔挤出仪的加料斗中,由于布洛芬的熔点约75℃,而Eudragit EPO的玻璃态转化温度约50℃,故设定热熔挤出仪温度为80℃,螺杆转速为30r/min,扭矩为20N·cm。熔融物挤出后由机头模孔以条状物形状挤出,冷却至室温,粉碎,过80目筛,即成布洛芬固体分散体。

2.2 差示扫描量热分析 取布洛芬固体分散体、布洛芬原料药、Eudragit EPO、载体材料的物理混合物适量,分别置于差示扫描量热仪的铝坩埚内,以空铝坩埚为参比,以10℃/min的升温速率,从45℃扫描到130℃。扫描结果见图1。由热分析曲线图可知,布洛芬在75℃有一特征吸收峰,物理混合物中在此处仍然存在该吸收峰,而固体分散体中该吸收峰消失,表明药物原有的晶体结构被抑制,布洛芬以无定形或分子状态存在。

图1 布洛芬的差示扫描量热分析图Figure 1 Differential scanning calorimetry thermograms of ibuprofen

2.3 粉末X射线衍射分析 取布洛芬固体分散体、布洛芬原料药、Eudragit EPO、载体材料的物理混合物适量,分别填充于X射线衍射仪的样品皿中,分析固体分散体中药物的分散状态。实验条件为:Cu靶,40kV电压,30mA电流,发散狭缝=防散射狭缝=1°,接收狭缝=0.3mm,扫描速度2°/min,步宽0.02°,扫描范围3°~50°。分析后绘制X射线衍射图见图2。布洛芬原料药存在明显的特征衍射峰;载体材料Eudragit EPO未见明显衍射峰;在物理混合物中,布洛芬所有的衍射峰均有显现,说明药物仍以晶体状态存在;在固体分散体中,布洛芬晶体的特征峰全部消失,表明在固体分散体中,布洛芬以无定形或分子状态存在。

图2 布洛芬的X射线衍射图Figure 2 Photograms of X-ray diffraction patterns of ibuprofen

2.4 溶出度测定 精密称取布洛芬固体分散体、布洛芬原料药和载体材料的物理混合物,取市售布洛芬片剂(均含布洛芬100mg),分别进行溶出度实验。参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录ⅩC 第一法,转速为100r/min,温度(37±0.5)℃。在开始的2h内,溶出介质为0.1mol/L盐酸溶液750ml;2h后,加入250ml已保温至(37±0.5)℃的0.25mol/L磷酸钠溶液,最终溶出介质的pH 为7.2。在30、60、120、125、135、145、160、180min时分别取样5ml,溶液经0.45μm 微孔滤膜过滤,作为供试品。按《中华人民共和国药典》2010年版二部布洛芬项下含量测定的方法测定,计算溶出量,溶出曲线见图3。由于布洛芬在0.1mol/L盐酸溶液中不溶解,所以在开始的2h内,3种样品的溶出度均不大。2h后溶出介质改为磷酸盐缓冲液,由于布洛芬的高度分散状态使固体分散体中药物的比表面积显著增大,因此溶出度明显大于物理混合物和市售布洛芬片剂。

2.5 掩味效果考察 为了考察布洛芬固体分散体的掩味效果,选择健康志愿者12名,均为男性,平均年龄24.3岁,平均体重62.4kg。按随机数字表法随机分成3组,每组4人。每组分别取布洛芬固体分散体、物理混合物、原料药(分别含布洛芬100mg),含在口中,保留2min后吐掉,在服药前后均用100ml温水漱口。给药后的30s,1、2min记录口中的味道。以无味道、轻微苦味、苦味、强烈苦味的标准评分为0、1、2、3分[3]。15min后,各组轮换不同的药物,记录味觉的评分结果。掩味试验结果见表1。

图3 布洛芬固体分散体、物理混合物和市售片剂的累积溶出曲线图Figure 3 Photograms of cumulative release curves of ibuprofen solid dispersions,physical mixtures and marketed tablets

表1 布洛芬固体分散体、物理混合物和原料药的掩味效果评分Table 1 Taste-masking evaluation of ibuprofen solid dispersions,physical mixtures and raw materials(n=12,,分)

表1 布洛芬固体分散体、物理混合物和原料药的掩味效果评分Table 1 Taste-masking evaluation of ibuprofen solid dispersions,physical mixtures and raw materials(n=12,,分)

30s 1min 2min布洛芬固体分散体药物0.25±0.45 0.16±0.39 0.33±0.49布洛芬物理混合物 2.75±0.45 2.67±0.49 2.83±0.39布洛芬原料药2.83±0.39 2.91±0.29 2.91±0.29

布洛芬固体分散体苦味的评分值明显低于物理混合物和原料药,达到了很好的掩味效果。这可能是由于布洛芬的羧基提供H+,Eudragit EPO结构中的二甲氨基为H+受体,两者发生作用,以氢键结合,掩盖了布洛芬的苦味。

3 讨 论

热熔挤出技术由于操作简便,易于控制,不需要有机溶剂等特点,在制备药物速释、缓释剂型中有越来越多的应用[4,5]。本研究用热熔挤出技术掩盖布洛芬的苦味,不同于市售制剂用包糖衣、薄膜衣掩味,可以避免许多复杂的包衣工艺,且达到了很好的效果,为布洛芬口崩片的制备打下了基础。

在固体分散体的制备中,Eudragit EPO用量越多,布洛芬溶出越快,掩味效果越强。但市售布洛芬制剂规格至少为100mg,如果载体材料用量太多,最后制剂的质量就会很大。考虑到既要达到本实验目的,又要尽量提高载药量的要求,选择布洛芬和Eudragit EPO用量比例为1∶1.5(w/w)。

布洛芬固体分散体的含量测定方法参照《中华人民共和国药典》2010年版二部,以Agilent C18(250mm×4.6mm,5μm)为色谱柱,乙酸钠缓冲液(pH 2.5)-乙腈(40∶60)为流动相,流速为1ml/min,检测波长为263nm。取布洛芬原料药适量,以乙醇溶解并以流动相稀释,配制系列标准溶液,分别精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。以峰面积(A)对布洛芬浓度(c)进行线性回归,得回归方程为A=2.202 1c-2.587 7,r=0.999 9。结果布洛芬在5~250μg/ml的浓度范围有良好的线性关系。固体分散体含量测定的日内、日间精密度和回收率均在规定范围内,说明该测定方法是可靠的。

在溶出度检查中,《中华人民共和国药典》2010年版规定溶出介质采用pH7.2的磷酸盐缓冲液。本研究中,由于载体材料Eudragit EPO为胃溶型材料,在pH7.2的磷酸盐缓冲液中不溶解,而在0.1mol/L盐酸溶液中,布洛芬又不能溶解。所以,单一的溶出介质无法准确比较不同制剂中布洛芬的溶出度。因此,改为先用0.1mol/L的盐酸,再换为磷酸盐缓冲液的溶出介质进行测定,就能很好地解决这一问题,而且这样的设计更符合体内胃肠道的真实生理环境。

[1]王晓明,阴元魁.双氯芬酸钠-β-环糊精包合物口腔速崩片的处方及制备工艺研究[J].中国药房,2011,22(5):428-430.Wang XiaoMing,Yin YuanKui.Study on the formula and preparation technology of diclofenac sodium-β-CD inclusion complex orally disintegrating tablets[J].Chin Pharmacy,2011,22(5):428-430.Chinese with abstract in English.

[2]王君君,赵会英.热熔挤出法制备不同载体系统布洛芬缓释制剂[J].北京化工大学学报,2008,35(2):68-72.Wang JunJun,Zhao HuiYing.Hot melt extrusion sustainedrelease dosage forms of ibuprofen[J].J Beijing Univ Chem Techn,2008,35(2):68-72.Chinese with abstract in English.

[3]Gryczke A,Schminke S,Maniruzzaman M,etal.Development and evaluation of orally disintegrating tablets(ODTs)containing ibuprofen granules prepared by hot melt extrusion[J].Colloids Surf B Biointerfaces,2011,86(2):275-284.

[4]Ozgüney I,Shuwisitkul D,Bodmeier R.Development and characterization of extended release Kollidon SR mini-matrices prepared by hot-melt extrusion[J].Eur J Pharm Biopharm,2009,73(1):140-145.

[5]Fukuda M,Miller D A,Peppas N A,etal.Influence of sulfobutyl etherβ-cyclodextrin(Captisol)on the dissolution properties of a poorly soluble drug from extrudates prepared by hot-melt extrusion[J].Int J Pharm,2008,350(1-2):188-196.

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