新型甲型H1N1流感症状持续时间及其影响因素分析

陈雄飞 董晓梅 肖新才 李铁钢 王玉林 李美霞 王 鸣△

传染病的临床症状持续时间是指该病特异性症状和体征的持续时间。传染病的症状持续时间对于传染病的防控具有极其重要的意义。不仅传染病隔离期限与症状持续时间紧密相关，传染病大流行的预案中医疗卫生服务需求的评估，也与症状持续时间有关，准确的判断症状持续时间是预案制定的成功关键。本研究利用来源于一次封闭环境下的新型甲型H1N1流感暴发疫情的数据，采用生存分析方法估计新型甲型H1N1流感临床症状持续时间并分析其影响因素，为新型甲型H1N1流感的防控提供决策参考。

对象与方法

1．研究对象 来自于广州市某中等技术学校2009年8月22日至2009年10月15日一起新型甲型H1N1流感暴发中的病例，该学校除了个别学生走读外，其余全部为寄宿生。

2．现场流行病学调查与血清学调查 自行设计问卷，暴发结束后对全部学生进行问卷调查。调查内容包括学生的人口学资料、2009年8月20日以来的健康情况、临床症状以及流感感染的相关因素，由经过统一培训后的专业调查人员采取面对面调查与查阅校医门诊记录结合的方式收集。疫情暴发时，按规范要求对自愿者及时采集咽拭子与血清进行检测。该校于2009年10月18日为学生进行年度例行体检，市疾控中心从体检学生的血液样本中分离血清进行血清学检查。由于调查样本大，为了提高应答率，增加有效样本，避免回忆偏性，确保调查的准确性，设计调查表时决定降低对精确性的要求，将症状持续时间设计为离散化的选择题，备选项为症状持续1～2天、3～6天、7～13天与14天以上四类。

3．新型甲型H1N1流感病例 体温≥37.5℃，且咽拭子甲型H1N1核酸阳性或甲型H1N1血凝抑制抗体阳性，伴或不伴有咳嗽、咽痛、流涕等任何临床症状。由于新型甲型H1N1流感为一种新发传染病，在2009年9月前，广州市的监测结果表明人群的感染率低于5%，该校在这之前未发生过流感的暴发流行。暴发调查时，部分病例及对照进行了双份血清抗体检查与咽拭子检查。体检血清抗体阳性病例中，除个别病例外，都有抗体4倍以上升高或核酸阳性，因而可认为抗体阳性者都为本次感染导致。

4．分析方法

由于设计调查表时将症状持续时间进行了离散化，导致所有的结果都产生了删失，四个备选中，1～2天为左删失，3～6天与7～13天为区间删失，14天以上为右删失。由于删失，普通的分析方法并不适用，本研究采用的生存分析〔1〕的方法进行分析。

采用生存分析的失效数据参数模型。无协变量时，模型为log(T)=μ+σlog(T0)，有协变量时，模型为log(T)=x'β+σlog(T0)，T为失效时间，μ为位置参数，σ为尺度参数，T0为取自处于基准分布的某个样本，x是协变量的取值向量。模型采用参数法进行拟合，T常用的分布可以是指数分布、威布尔分布、对数正态分布与伽玛分布;采用最大似然法进行拟合，对数似然函数为L=∑log(f(~ωi)/σ+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi))+∑log(F(~ωi)－F(vi))第一项是对没有删失的观测求和，第二项是对右删失的观测求和，第三项是对左删失的观测求和，最后一项是对区间删失的观测求和。

先采用无协变量模型，分别采用指数分布、威布尔分布、对数正态分布与伽玛分布拟合模型，估计症状持续时间在各分布下的参数及其分布特点，根据似然函数值与分布特点，选择合适分布来分析症状持续时间;选择适合的分布进行单协变量模型分析，分析各因素对症状持续时间的单独影响，将单因素分析中P≤0.2的因素纳入多因素分析，采用逐步后退法拟合模型，剔除标准为P＞0.05。

5．分析软件 分析采用SAS 9．1。

结 果

1．一般情况

该校有1570名学生，其中新型甲型H1N1流感病例349人，罹患率为22.23%(349/1570)，有8人未报告症状持续时间，有效样本341人。症状持续1～2天占45.75%(156人)，3～6天占40.18%(137人)，7～13天占12.32%(42人)，14天以上占1.76%(6人);有效样本中男性占66.57%(227人)，女性占33.43%(114人)。

2.无协变量的各种分布类型生存分析结果 除伽玛分布外各分布计算出来的对数似然函数相差不太大，位置参数估计值基本接近。伽玛分布下估计的模型参数无统计学意义。由于指数分布为威布尔分布的特例，且威布尔分布相比对数正态分布而言更常用，本研究采用威布尔分布来分析症状持续时间，威布尔分布估计平均症状持续时间为3.25天，95%可信区间为(2.95，3.54)天，95%病例的症状持续时间在9.11天内，87.29%的病例在7天后症状消失。见表1，指数、威布尔与对数正态分布累积密度函数见图1。

表1 新型甲型H1N1流感症状持续时间四种常用分布参数模型生存分析结果

图1 新型甲型H1N1流感症状持续时间的指数、威布尔与对数正态分布累积密度函数

3．影响因素单因素分析结果

无协变量生存分析显示，四个常用分布中，威布尔分布为比较适合于描述症状持续时间的分布，故用其进行单因素的影响因素生存分析。

共调查与分析了包括性别、年级、临床症状、就医行为、生活习惯、卫生习惯、自身防护等共44个因素，除呼吸道症状种类数为计数值外，其余各因素为有无或是否，有与是取值为1，无或否取值为0。结果表明，单因素生存分析时，性别(是否男性)、发热最高温度(是否≥40℃)、有无咽痛、有无咳痰、有无头疼、有无鼻塞、有无打喷嚏、有无流涕、有无乏力、有无气促、有无呼吸困难、有无呕吐、有无肌肉酸痛、有无关节酸痛、呼吸道症状种类数、是否前往校外门诊治疗、是否被校方强制隔离、有无哮喘、是否经常前往网吧、商场等人流密集、不通风的地方等19个因素P＜0.05。有无咳嗽、是否经常洗手、是否饮食不规律、是否与他人共用物品、是否经常摸口眼鼻等5个因素P＜0.2。见表2。

4．影响因素的多因素分析结果

将性别等24个单因素生存分析时P＜0.2的因素纳入多因素分析，发现性别(是否男性)、发热最高温度(是否≥40℃)、有无咽痛、有无流涕、有无呕吐、有无哮喘、是否被校方强制隔离、是否与他人共用物品、是否经常摸口眼鼻等9个因素进入方程内。见表3。

讨 论

在对症状持续时间以及潜伏期等与时间有关的结局分析时，有的研究〔2〕使用非参统计进行中位数的估计，该方法要求数据为完全数据，对于区间数据则无能为力。在大型规模的流行病学调查，尤其是流行病学暴发现场处理时，一般不大可能精确调查到症状持续时间的具体数据点值，其结果一般为区间数据。而且，非参统计对于影响因素的分析只能进行单因素分析，不能分析该因素影响的强度。生存分析的失效数据参数模型不仅能解决以上问题，而且还能进行多因素影响因素分析，其效能也要比非参数分析要好。

本研究发现，在四个常用分布中，威布尔分布为比较适合于描述症状持续时间的分布，其中位数估计结果为3.25天，95%可信区间为(2.95，3.54)天，而Bin Ca等〔3〕调查的病人的发热持续时间中位数为3天。本研究发现95%病例的症状持续时间在9.11天内，87.29%的病例在7天后症状消失，表明如果在进行新型甲型H1N1流感疾病自然史与疾病防控预案设计时，其症状持续时间的估计较大为9天，保守估计为7天比较合适。

表2 新型甲型H1N1流感症状持续时间影响因素的单因素生存分析

表3 新型甲型H1N1流感症状持续时间影响因素的多因素生存分析结果

单因素分析时发现，男性的平均症状持续时间约为女性的83%，临床症状中，具有发热最高温度≥40℃、咽痛、咳痰、头疼、鼻塞、打喷嚏、流涕、乏力、气促、呼吸困难、呕吐、肌肉酸痛、关节酸痛、有无哮喘等14种临床表现的比不具有该表现的平均症状持续时间要长，约增加21%至100%之间，每多一种呼吸道症状种类，其平均症状持续时间延长13%，表明大部分症状都能影响持续时间，种类越多，症状持续时间越长;具有前往校外门诊治疗、被校方强制隔离因素的病人分别比不具有该特征的平均持续时间要长22%和20%，可能与其症状较重需要专门诊治与隔离有关;经常前往人流密集不通风的地方病例其症状持续时间比不去的者的症状持续时间长33%，表明卫生习惯影响症状时间。

多因素分析时有性别(是否男性)、发热最高温度(是否≥40℃)、有无咽痛、有无流涕、有无呕吐、有无哮喘、是否被校方强制隔离、是否与他人共用物品、是否经常摸口眼鼻等9个因素进入方程。与单因素分析相比较，可能提示性别为影响症状持续时间的重要因素;发热、咽痛、流涕、呕吐、哮喘等为影响症状持续时间的主要临床症状因素;是否被校方强制隔离可能与症状较重，容易被发现隔离有关;与他人共用物品、经常摸口眼鼻为影响症状持续时间的主要的行为方式。经常前往人流密集不通风的地方在单因素时进入方程，而在多因素分析时未能进入方程，对该因素和与他人共用物品及经常摸口眼鼻两种因素进行配对样本的关联性检验，结果分别为 χ2=11.38，P ＜0.001，χ2=6.98，P＜0.01，表明后两者与前者有关联，提示在多因素模型中前者的效应可能被后两者掩盖。结果提示，具有良好的卫生习惯，不仅能够减少感染流感的风险，而且一旦感染流感后，其症状持续时间也会比没有良好卫生惯的要短。

由于传染病症状持续时间具有重大的流行病学意义，如果能准确估计症状持续时间，正确评价临床症状持续时间的影响因素，则有利于根据各种因素来调整传染病防控预案，有助于增强预案的弹性，如果研究结果可用于指导干预，则可有效的减少临床症状持续时间，减轻医疗卫生服务的压力。目前国内的诊疗方案与文献中，少有文献能对甲型H1N1流感的症状持续时间进行定量估计，卫生部《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》里未做描述。部分文献根据住院病例，描述了症状持续时间的分布范围及其中位数。本研究的对象来源一次封闭学校的甲型H1N1流感暴发的全体确诊病例，并对其进行了定量估计与影响因素分析，其样本完整，代表性好，其结果对于甲型H1N1流感的自然史的研究具有重要意义。

1．高惠璇，等．SAS/STAT软件使用手册．北京．中国统计出版社，2003:772-790．

2．姜庆五，周艺彪，蔡全才，等．完全观察潜伏期估计．中华预防医学杂志，2007，41(2):157-158．

3．Cao B，Li XW，Mao Y，et al．Clinical features of the initial cases of 2009 Pandemic Influenza A(H1N1)Virus infection in China．N Engl J Med，2009，361:2507-2517．