普罗布考联合阿托伐他汀对急性冠脉综合征血脂蛋白相关磷脂酶A2的影响*

杨 丽 刘 寅 刘 婷 陈 倩

动脉粥样硬化（AS）是一种炎性反应性疾病，多种炎症介质可能是冠心病新的危险因素。研究表明脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种新的炎性反应介质具有促进冠状动脉粥样硬化的作用[1]。它能通过水解低密度脂蛋白（LDL）上的氧化卵磷脂而刺激细胞因子的产生，导致急性冠脉综合征（ACS）的发生。普罗布考作为降脂药物的同时具有抗氧化、抗炎、抗动脉粥样硬化、改善内皮功能等作用。本研究旨在对比阿托伐他汀联合普罗布考与单用阿托伐他汀对于ACS患者治疗前后血Lp-PLA2变化的影响，并且探讨抗AS的机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年5月—9月因ACS于本院就诊并经冠状动脉造影（CAG）检查证实冠脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉中至少1支血管狭窄程度≥50%的患者94例，根据病情及冠脉病变需要，部分患者行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。随机分为2组，单药组48例，男33例，女15例，年龄47～76岁，平均（60.94±9.54）岁，其中急性心肌梗死5例，不稳定心绞痛43例，有42例行PCI治疗；联合组46例，男34例，女12例，年龄41～77岁，平均 (57.87±10.36)岁，其中急性心肌梗死8例，不稳定心绞痛38例，有36例行PCI治疗。所有患者均接受心电图、胸部X线片、超声心动图、肝肾功能等检查，排除心脏瓣膜病、心肌病、恶性肿瘤、急慢性感染性疾病、严重肝肾功能不全及近期曾服用维生素C或维生素E等具有抗氧化作用的药物者。2组患者均于行CAG前及治疗后6～8周测定血浆Lp-PLA2、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。2组年龄（t=0.306）、性别（χ2=1.495）及一般临床资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

Table 1 Comparison of clinical data between two groups表1 2组一般临床资料比较

1.2 方法 在常规予以肠溶阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂及β受体阻滞剂等治疗基础上，单药组常规予以阿托伐他汀20 mg，1次/晚，联合组在单药组基础上加用普罗布考250 mg，2次/d。所有入选患者均于CAG前及治疗后6～8周清晨空腹取静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管内，-4℃冷藏，24 h内以3 000 r/min离心10 min后取上层血浆置于-80℃冰冻保存。采用酶联免疫吸附法测定标本Lp-PLA2含量，Lp-PLA2检测试剂盒购自中美合资天津康尔克生物科技有限公司。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计量资料用±s表示，组间及组内比较采用t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后血脂变化 治疗前2组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组TC、TG、LDL-C较治疗前均有所下降，单药组治疗后HDL-C较治疗前升高，联合组治疗后HDL-C较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01）。联合组TC、LDL-C及HDL-C治疗后均低于单药组（P<0.O5），2组治疗后TG比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

Table 2 Changes of blood lipids before and after treatment in two groups表2 2组治疗前后血脂变化 （mmol/L，±s）

Table 2 Changes of blood lipids before and after treatment in two groups表2 2组治疗前后血脂变化 （mmol/L，±s）

*P<0.05，**P<0.01；表3同

组别 n TC TG t治疗后3.66±0.64 3.31±0.75 2.468*48 46单药组联合组t治疗前5.02±0.84 5.45±1.39 1.818 t 22.886**20.452**治疗前1.63±0.63 1.83±0.75 1.377治疗后1.29±0.54 1.49±0.63 1.615 18.440**13.049**组别 n LDL-C HDL-C t治疗后2.03±0.44 1.73±0.74 2.423*48 46单药组联合组t治疗前3.19±0.70 3.40±1.24 1.043 t 23.332**21.045**治疗前1.17±0.30 1.17±0.21 0.011治疗后1.28±0.30 1.03±0.18 4.999**10.445**14.935**

2.2 2组治疗前后Lp-PLA2水平比较 2组治疗前Lp-PLA2水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后Lp-PLA2水平较治疗前均下降；治疗后Lp-PLA2水平联合组低于单药组，差异均有统计学意义（P<0.01），见表3。

Table 3 Comparison of Lp-PLA2 levels before and after treatment in two groups表3 2组治疗前后Lp-PLA2水平比较 （mg/L，±s）

Table 3 Comparison of Lp-PLA2 levels before and after treatment in two groups表3 2组治疗前后Lp-PLA2水平比较 （mg/L，±s）

组别单药组联合组t n t 48 46治疗前338.73±132.19 320.86±85.80 0.781治疗后159.04±76.15 113.92±23.98 3.909**17.285**8.488**

3 讨论

ACS的病理机制主要是冠脉动脉粥样硬化斑块不稳定。有研究表明，氧化和炎症是导致急性冠脉综合征发病的重要机制[2]。Lp-PLA2作为与ACS发生有关的炎症因子之一，是近年来研究的热点。Lp-PLA2是由441个氨基酸残基组成的一种丝氨酸脂酶，相对分子质量45.4，是非钙依赖的磷脂酶，主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，并受炎性介质的调节[3]。人循环中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与LDL结合，1/3与HDL、VLDL结合[4]。Lp-PLA2能水解动脉内膜上的LDL上的氧化卵磷脂，生成溶血磷脂酰胆碱（1ysoPC）和氧化脂肪酸（OX-FFA），LysoPC作为一种单核细胞趋化因子，促进单核细胞由管腔向内膜聚集衍生为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化（ox）-LDL变成泡沫细胞，促进基质金属蛋白酶（MMP）、白细胞介素等炎症介质的产生及平滑肌细胞增殖，导致斑块不稳定，增加斑块破裂和血栓形成的危险[5]，从而造成心血管事件的发生。Li等[6]研究显示，发生心血管事件的患者血Lp-PLA2水平明显高于未发生心血管事件的患者。

他汀类药物作为胆固醇合成过程中限速酶的抑制剂，除具有调脂作用外，还具有改善内皮功能、稳定斑块、抑制炎症细胞浸润、减少炎症递质释放、抑制血小板聚集和血栓形成等多方面非调脂作用。有研究显示，大剂量的阿托伐他汀可显著降低Lp-PLA2水平[7]。本研究结果显示，2组ACS患者经阿托伐他汀治疗后TC、LDL-C及Lp-PLA2水平较治疗前均显著下降，单药组HDL-C较治疗前升高，提示阿托伐他汀具有抗炎、稳定斑块的作用。

普罗布考最初是作为一种降脂药物应用于临床，它可显著降低血浆TC和LDL-C，还能促进胆固醇逆转运，使泡沫、细胞内的脂质外流，从而维持细胞胆固醇动态平衡。近年研究显示,普罗布考的抗动脉粥样硬化作用是源于其抗氧化性能，它分子内所含的酚羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基浓度，抑制（ox）-LDL形成，抑制过氧化脂质形成，从而能有效抑制巨噬细胞Lp-PLA2、MMP等分泌及其活性，这是其稳定斑块的重要机制之一[8]。本研究对ACS患者在常规治疗的基础上加用普罗布考，结果显示，联合组较单药组除TC、LDL-C等血脂指标下降更为明显外，Lp-PLA2水平降低也更为显著，考虑原因为血液中Lp-PLA2主要与LDL-C结合,Lp-PLA2水平因LDL-C的下降而下降，另外Lp-PLA2水平的进一步降低还可能因为普罗布考抑制巨噬细胞分泌Lp-PLA2所致。这进一步证实了普罗布考的抗炎作用，提示他汀类药物联合普罗布考治疗能进一步抑制炎症反应、稳定斑块。与单用阿托伐他汀相比,联合组治疗后HDL-C明显下降，提示普罗布考降低HDL-C的作用不能被阿托伐他汀所抵消。动物实验显示普罗布考显著增加肝脏中HDL-C的主要受体B族I型清道夫受体的表达，促进HDL-C被肝细胞摄取并清除代谢的过程[9]，并能通过显著增加胆固醇酯转移蛋白和载脂蛋白E的血浆浓度和活性，从而增强胆固醇的逆转运[10]。

综上所述，与单用他汀类药物治疗相比，普罗布考联合阿托伐他汀更能显著降低ACS患者炎症标志物Lp-PLA2水平，并通过降脂、抗炎、抗氧化等多方面协同作用而达到抗动脉粥样硬化、稳定斑块，改善ACS预后，为冠心病及动脉粥样硬化的治疗和预防开辟了新的有效途径。

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