核苷 (酸)类似物治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者疗效观察

李文庭 吴晓玲 朱传龙 徐瑗瑗 李 宜 高人焘

安徽医科大学附属省立医院感染科 (安徽合肥，230001)

乙型肝炎病毒 (HBV)是各种急性和慢性肝炎的主要诱因，全世界约有3.5亿HBV感染者。尽管乙肝疫苗有效的降低了新发人群乙肝病毒感染率，但慢性HBV感染仍然给全球和我国带来了巨大的卫生和经济负担。

慢加急性肝功能衰竭是我国最常见的肝功能衰竭类型之一［1］，主要是指患者在慢性肝病基础上出现HBV再次活跃复制，表现为血清转氨酶以及胆红素升高，肝功能衰竭，病死率高达70%［2～4］。目前对于慢加急性肝功能衰竭患者是否抗病毒治疗仍无统一意见，本研究回顾性分析了我院51例慢加急性肝功能患者抗病毒治疗对疾病转归的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月 ～2012年8月在我院收住的HBV DNA阳性的ACLF患者51例，男42例，女9例，年龄20～84岁，均符合2009年肝衰竭诊疗指南中ACLF的诊断标准［5］。患者既往有明确的乙肝病史，未曾接受干扰素或核苷类似物抗病毒治疗，入院后查得HBV DNA阳性，B超提示肝硬化;排除HBV感染以外的其他病毒感染包括HAV、HCV、HDV、HEV、H IV重叠感染，排除自身免疫性、酒精性或药物性等原因导致的ACLF。按照患者是否接受核苷类似物抗病毒治疗将患者分为对照组 (拒绝核苷类似物)12例和治疗组(接受核苷类似物)39例，两组一般资料无明显差异。治疗组患者接受核苷类似物包括:拉米夫定 (贺普丁，100mg/d)，替比夫定(素比伏，600mg/d)，恩替卡韦 (博路定，0.5mg/d)。

1.2 治疗方法 对照组患者给予常规内科治疗，包括还原型谷胱甘肽、甘草甜素、人血白蛋白、新鲜血浆等酌情给予。治疗组在内科常规治疗基础上加用博路定0.5mg/d，或贺普丁100mg/d或素比伏600mg/d抗病毒治疗。患者均签署抗病毒知情同意书。

1.3 检测指标 观察两组治疗前、后临床表现，定期检测血常规，肝肾功能、凝血酶原时间 (PT)、乙肝三系定量、HBV DNA定量、腹部B超，观察并记录药物不良反应，出院后随访至少6周。血常规，生化指标，乙肝三系定量，凝血酶原时间等由我院检验科完成，HBV DNA定量用荧光定量PCR法检测。

1.4 疗效判定 本研究观察了51例患者出院前后临床资料的变化。采用MELD评分系统评价患者疗效。

MELD评分系统由血清总胆红素 (TBil)、血清肌酐(Cr)、PT的INR和病因学定值4项因素组成，计算公式为:MELD分值［6］=3.8×ln(胆红素 mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6×ln(肌酐mg/dl)+6.4× (病因学:胆汁淤积性或酒精性为0;其他为1)。将患者的上述数据输入计算公式，计算出每个患者的MELD分值。

临床疗效评价:有效:治疗期间临床症状好转，血清转氨酶复常，血清胆红素下降，HBV DNA载量下降2log10以上，MELD评分明显下降。无效:治疗期间死亡及由于病情加重恶化自动出院 (血清胆红素上升，肾功能损害，HBV DNA载量下降小于2log10)，MELD评分无明显改善。

1.5 统计学方法 应用SPSS 15.0统计软件进行统计学处理，组间比较采用独立样本t检验，率的比较用χ2检验或Fisher's确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者年龄，性别比例以及初始血清胆红素，转氨酶以及凝血酶原时间无明显差异 (见表1)。

2.2 生化指标 经治疗后，对照组患者血清胆红素无明显下降 (P＞0.05)，血清转氨酶复常 (P＜0.05)，凝血酶原时间明显缩短 (P＜0.05);治疗组患者血清胆红素明显下降，血清转氨酶复常，凝血酶原时间明显缩短 (见表2)。

2.3 MELD评分 临床观察结果显示:对照组患者终止住院治疗后MELD评分较初始前明显升高 (P＜0.05)，提示疾病明显进展;同时，治疗组患者终止住院治疗后MELD评分以及血清胆红素较初始有所下降，说明抗病毒治疗能延缓疾病进展 (见表2)。

2.4 疗效判定 终止住院治疗后，对51例患者临床转归进行分析表明:治疗组患者疗效显著优于对照组 (P＜0.05)，证实抗病毒治疗能延缓疾病进展 (见表3)。

表1 51例患者一般资料比较

表2 51例患者治疗前后血清生化指标以及MELD评分

表3 51例患者临床疗效比较

2.5 药物不良反应 治疗组患者住院治疗期间，无肌肉酸痛、肌酶升高、肾功能损害等不良反应。

3 讨论

慢加急性肝功能衰竭 (Acute-on-Chronic Liver Failure，ACLF)是在慢性肝病基础上，短期内肝功能急剧恶化出现肝功能衰竭。ACLF主要由乙肝病毒活跃复制诱发，包括自发性活跃复制和其他因素诱发［7］。乙肝病毒的高水平复制及其代谢产物所诱发的免疫损伤引起肝脏严重损害，导致肝功能衰竭。

目前对于ACLF尚缺乏统一的治疗方案。国内外学者认为，肝移植是目前唯一确定有效的治疗措施;由于供肝的缺乏以及各种因素的限制，肝移植不能普遍应用于患者。另一种治疗方案就是抗病毒治疗，尤其是早期选用强效，快速抗病毒药物［7］，但是这类药物对ACLF患者是否有效还存在争议［2，4～8］。因此，对于ACFL患者是否行抗病毒治疗仍然是目前研究的热点。

本研究治疗组患者所接受的核苷 (酸)类似物分别为拉米夫定，替比夫定和恩替卡韦。拉米夫定是近年来临床应用较广泛的快速强效类抗病毒药物，它通过抑制病毒逆转录酶和多聚酶的活性从而抑制乙型肝炎病毒的复制，拉米夫定已被证实对肝功能衰竭患者有一定疗效［8］。替比夫定是近年来广泛应用的核苷类似物，能强效，快速抑制乙肝病毒复制，同时，高血清转换率是其显著特点，目前广泛应用于慢性乙型肝炎，肝硬化和肝功能衰竭患者的治疗［9］。恩替卡韦是一种环戊基鸟苷类似物，通过抑制HBV DNA聚合酶和逆转录酶活性抑制病毒DNA复制，对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎，肝硬化以及肝功能衰竭有一定疗效，因而被推荐临床广泛使用［10］。

MELD评分系统是一种有效的准确评估晚期肝病患者预后和临床转归的方法，在为晚期肝病患者选择治疗方案时，MELD发挥着重要的作用。MELD评价指标包括血清胆红素，血肌酐以及凝血酶原时间［11］。

本研究显示，治疗组39例患者接受快速、强效抗病毒药物治疗后，血清转氨酶以及胆红素和凝血酶原时间明显下降，病情无明显进展。对照组12例患者血清转氨酶以及凝血酶原时间虽明显下降，但血清胆红素水平无明显下降 (部分患者有回升)，MELD评分明显上升，说明强效快速抑制病毒有助于ACLF患者临床转归，这与目前研究结果一致［4］。同时，39例治疗组患者中有20例患者病情明显好转，有效率明显高于对照组，说明对乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者及早行抗病毒治疗有一定的临床意义。进一步疗效分析显示，3组药物 (LAM，Ldt，ETV)疗效无明显差异，这可能与本研究随访时间较短有关，需进一步研究证实。

研究表明，核苷类似物有着不同的药物副作用，特别是长时间服用核苷类似物的患者，其副作用主要表现为肾功能损害，肌肉炎症等［12］。慢加急性肝功能衰竭患者极易发生肾功能损害，因此，在使用核苷类似物抗病毒治疗时，需监测患者肾功能变化。本研究表明治疗组患者治疗前后血肌酐无明显变化，说明拉米夫定，替比夫定以及恩替卡韦治疗并未加重慢加急性肝功能患者肾功能损害，但其远期副作用尚需进一步随访观察。

综上所述，对于乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭患者，使用快速，强效核苷类似物能有效促进患者病情恢复，提高疗效。由于本研究存在样本量小，随访时间短等不足，因此，需进一步进行大样本，长时间随访研究加以证实。

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