容量负荷与危重患者急性肾损伤

王 霞 综述 谢红浪 审校

液体复苏是急危重症救治最基本、最重要的环节之一，其根本目的是通过快速扩容，增加有效循环血量，保证有效心搏出量和器官灌注。早期目标导向治疗(early goal directed therapy，EGDT)可明显降低脓毒性休克患者的死亡率，但大部分危重患者在液体复苏治疗过程中会有不同程度容量超负荷，最新研究表明液体超负荷可增加危重患者死亡率。危重患者易并发多器官功能障碍综合征，其中急性肾损伤(acute kidney injur，AKI)发生率达 20%［1］，早期改善和保护肾功能意义重大。如何早期促进肾功能恢复，临床上尚缺乏有效手段;维持血流动力学稳定、营养支持及肾脏替代治疗是AKI治疗的重要手段［2］，确定最佳液体量和液体成分是临床相当棘手的问题［3］。本文旨在简述血流动力学不稳定的危重AKI患者液体超负荷与预后的关系，以探讨最佳的容量控制方法。

容量超负荷与AKI

液体疗法临床应用已近百年，是危重患者常用治疗手段，液体治疗是否及时有效，直接影响患者预后。2001年Rivers等提出EGDT概念，发现6h内达到早期复苏目标可使患者死亡率降低16%，改善脓毒性休克或严重脓毒症患者30d和60d生存率。危重患者常合并AKI，既往研究已证实AKI与死亡率显著相关。低血压和休克导致肾脏血流动力学的改变对危重AKI患者的发病机制和病理生理改变起重要作用。“有效”循环血量不足，引发一系列神经体液反射，兴奋交感神经系统、活化肾素-血管紧张素-醛固酮，收缩肾脏血管，使肾小球灌注压下降，导致水钠潴留，发生AKI［4］。肾脏持续缺血可能导致肾小管上皮细胞广泛坏死，原尿经断裂的基膜回流至肾间质，加重肾间质水肿，使肾小球滤过率(GFR)进一步降低。此外，炎症介质、细胞凋亡以及相关基因多态性，也影响危重AKI患者的发生且与预后密切相关。传统观点认为，积极液体治疗可改善肾缺血、预防AKI进展，可能是预防AKI唯一有效的策略。但是，危重患者液体治疗同时可能导致液体超负荷。

动物实验表明，AKI不管是否合并液体超负荷均可导致肺损伤和脑损伤。大鼠双肾缺血模型证实AKI可引起细胞炎症反应，增加颅内血管通透性［5］。缺血性AKI大鼠模型存在肺上皮细胞钠调节通道、Na-K-ATP酶和水通道蛋白5的下调，最终导致肺水肿［6］。

正压机械通气治疗危重患者休克和呼吸衰竭，可引起AKI。正压机械通气可导致水钠潴留、淋巴回流受阻;正压通气可增加胸廓内压力，导致静脉回流受阻、心输出量下降、肾灌注减少、GFR降低和尿量减少;正压通气同样会导致纵隔、肺血管受压，导致右心后负荷增加，降低心输出量，使肾灌注降低。胸内压和腹内压升高者，正压通气可增加肾静脉压力而导致肾血流下降。目前研究认为血流动力学异常、神经内分泌因素是呼吸机相关肾损伤的原因，通过活化肾素-血管紧张素系统和抗利尿激素，引起肾血流下降，GFR 降低和水钠潴留［7，8］。

在充血性心力衰竭模型中，心输出量下降可导致肾前性氮质血症、水钠潴留和水肿。然而水肿与AKI的因果关系目前尚不清楚。微小病变性肾病综合征患者水钠潴留可引起肾间质水肿、肾小管受压和AKI。液体超负荷引起内脏水肿是导致腹内压升高和腹间隔综合征的高危因素，可使肾静脉内压力增高、肾血流下降，引发AKI。

临床医师常用利尿剂促进水钠排泄，减轻液体超负荷。实验证明，反复使用利尿剂，可能加速肾功能恶化。一项纳入552例危重患者的大型前瞻性队列研究表明，利尿剂不能促进肾功能恢复，反而增加危重患者死亡风险［9］。

晶体扩容可改善肾功能。一项随机对照研究结果显示，应用白蛋白进行液体复苏，在改善生存率、脏器功能保护、机械通气时间及ICU住院时间等方面与生理盐水组无明显差异［10］。应用胶体进行液体复苏治疗并不优于等张晶体溶液，使用羟乙基淀粉进行液体复苏发生AKI高风险增加，故对于AKI患者或AKI高风险患者，建议使用等张晶体溶液而非胶体扩容。但输注大量液体，尤其是晶体溶液，加重少尿型危重AKI患者细胞外液扩张，增加毛细血管渗透压。血浆胶体渗透压降低增加利尿剂抵抗，在清除细胞外液时引起血管再灌注损伤，加重血流动力学不稳进一步损伤肾脏。在这类患者中使用胶体扩容可降低液体输注量。

危重患者AKI发生率高，尽管予积极的液体复苏，仍不能恢复血压和器官灌注，持续低血压易使患者进展至 AKI。使用血管升压药可维持或改善GFR，故感染性休克或高AKI风险患者在液体复苏治疗时应联合使用升压药。大多数研究集中在去甲肾上腺素、多巴胺、血管加压素。研究证实感染性休克患者使用去甲肾上腺素或特利加压素6～8h后可改善GFR。去甲肾上腺素和多巴酚丁胺能增加肾脏血流和有效灌注压，增加GFR，改善肾功能，但使用多巴胺易出现心律失常，增加心源性休克患者28d死亡率。现有证据尚未表明哪一种药更具优势，联合使用多种血管活性药是否优于单药治疗。但对于脓毒症或脓毒性休克患者，研究表明联合使用升压药可增加GFR，改善肾功能。

容量超负荷与危重患者的预后

越来越多的证据表明，危重病患者液体超负荷与预后不良相关。Foland等首次报道液体超负荷增加危重患儿死亡率［11］，并在成人危重患者得到证实［12，13］。Vincent等［14］的 SOAP 研究是一项由 24个欧洲国家、198个ICU参加的大型多中心前瞻观察性研究，共纳入3 147例新入ICU患者，随访至患者死亡、出院或入院后60d。该研究发现脓毒症发生率与ICU死亡率显著相关，除年龄外，容量超负荷是最强的死亡预测因素之一，故提出减少液体超负荷可改善脓毒症患者预后。Payen等［13］回顾分析了SOAP研究纳入观察对象的临床特点、液体平衡与危重AKI患者预后，结果显示，1120例(36%)患者在入住ICU时即合并AKI，AKI组患者60d死亡率为36%，未发生AKI组为16%。多元回归分析表明，维持日均容量平衡是最有力独立死亡预测因素之一:每日入超1L液体，死亡风险增加20%。此外，研究发现少尿型危重患者平均每日液体输入量显著高于非少尿型患者［(0.62±1.33)L/24h vs(0.27±1.23)L/24h，P＜0.01］;透析与非透析患者日均液体输入量［(0.60±1.50)L/24h vs(0.39±1.21)L/24h;P＜0.01］差异显著。少尿、需要肾脏替代治疗、液体超负荷和延迟肾脏替代治的患者预后差。

美国改善急性肾脏疾病照护计划(PICARD)研究小组进一步证实了液体超负荷与合并AKI的成人危重患者死亡率相关［12］。该研究采用非随机化对照方法，定量评估610例AKI患者容量状态，统计患者每天出入量，包括静脉输液量，口服或经胃管注入液体量，尿量，引流液量，粪便量及不显性失水(500 ml/d)。结果显示，近2/3患者需要肾脏替代治疗;符合AKI诊断标准、液体负荷超出基础体重10%的患者病情更危重，急性生理与慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)和序贯器官衰竭评分(SOFA评分)高，易发生多个器官功能衰竭，呼吸衰竭、需要呼吸机辅助通气、脓毒症及脓毒性休克发生率高。该研究证实了液体超负荷增加危重AKI患者死亡率，延缓肾功能恢复。

Bouchard等［12］研究证实，危重 AKI患者采用连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)对水分的清除优于间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)，适用于血流动力学不稳定的危重AKI患者。治疗前CRRT组和IHD组液体超负荷的发生率分别为14%和11%，但CRRT能更好地清除多余水分，日均CRRT净出超逐渐下降，10d后CRRT出超降低为基础值的8%，而在IHD组随着时间推移，日均净出超增至18%，提示IHD无法满足维持危重AKI患者体液平衡需求。每次肾脏替代治疗达到净出超可能间接影响预后［2］。

PICARD研究证实了“容量负荷“可以作为AKI的“生物标志物”，和 Bagshaw等的观点不谋而合［15］。液体超负荷可通过多种病理生理机制影响组织器官功能(图1)，是影响患者预后的独立因素。

危重AKI患者液体平衡策略

液体治疗是危重病救治的常用手段，广泛用于休克患者救治，但对血流动力学不稳者，合理液体治疗对预后起着决定性作用。EGDT可显著改善脓毒症患者28d和60d生存率，但亦发现液体超负荷与危重患者不良预后相关。少尿不再视为扩容指征，尽管扩容在某种程度可阻止容量不足患者发生AKI，但实验证实扩容者预后更差［17］。研究发现液体超负荷可能是心脏手术后血清肌酐水平低患者死亡率升高的决定性因素［18］，推测液体超负荷是血清肌酐水平下降的重症AKI患者预后差的原因［19］。

图1 液体超负荷对组织器官的不良影响［16］

近年研究表明，脓毒症AKI患者血流动力学的管理和目标液体总量需要重新评估［20］。传统观点认为缺血导致组织器官低灌注是脓毒症患者发生AKI的主要机制。然而，近年研究发现脓毒症和非脓毒症患者发生AKI病理生理机制不同。脓毒症时机体释放多种炎症介质进入血液循环，与神经内分泌系统和凝血纤溶系统作用，影响肾功能。基于上述观点，脓毒症AKI患者，在超早期复苏治疗阶段以维持血流动力学稳定、改善肾脏缺血为目的的积极液体治疗观点受到广泛质疑。

除EGDT和FACTT研究，所有涉及液体治疗与死亡率相关的研究都为回顾性，故液体超负荷是加重疾病的原因亦或是病情加重的征象仍需进一步研究。目前仍难以权衡充分液体复苏的利弊，缺乏有效准确测量容量、心输出量变化的手段;且复苏治疗缺乏统一标准，对于危重AKI患者最佳液体输注途径、血流动力学管理仍存在广泛争议。

Van Biesen等［21］通过容量评估发现，中心静脉压在出现脓毒症时即升高，提示脓毒症时存在心血管压力减低或肾内血流灌注不足。Bagshaw等［15］研究发现扩容不能预防感染患者发生AKI，输注大量液体不仅不能改善肾功能，反而使组织氧合恶化，故在液体复苏治疗时应避免液体超负荷。

脓毒症患者可能从早期积极液体复苏中获益，但随着病情进展，容量超负荷反而加重心肺等重要脏器负担，此时应控制液体的输入量，必要时可使用利尿剂。鉴于常规心室充盈压即左室舒张末压、肺动脉阻塞压、右房压或中心静脉压间接衡量容量前负荷难度大，动态评估容量状态更实用，如直腿抬高试验［22］。若患者病情持续恶化，或出现其他脏器功能衰竭，则应避免长期使用利尿剂，应早期予以肾脏替代疗法［23］，以维持血流动力学和容量状态稳定，纠正代谢紊乱，并提供充足营养，促进肾损伤修复。

适当的液体复苏对机体有益，但是在急性肺损伤时超出生理需求量的液体输注，对机体无益。此时限制液体输注至关重要。因此液体复苏的目标是恢复器官正常生理功能及正常血容量，但不能继发水、电解质紊乱。

小结:脓毒症患者可能从EGDT受益，但危重症患者应避免持续性液体超负荷，在复苏后期和发生多器官功能衰竭后出现液体超负荷与预后不良相关。利尿剂不能预防和治疗AKI，但利尿剂治疗有效者可短期使用，且应避免与肾毒性药物(如氨基糖苷类药物)联用。对利尿剂抵抗的液体超负荷患者，应早期给予CRRT治疗。

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