Th17细胞及相关细胞因子与肾脏疾病

盖丰丰 曹 鹏 综述 鲍 浩 姚源璋 审校

Th17细胞是2005年由Park和Harrington等发现的一种 CD4+T细胞，以产生白细胞介素 17(IL-17)(IL-17A、IL-17F等)为特征。Th17细胞胞内表达特征性的转录因子孤独受体 γt(orphan nuclear receptor gamma t，RORγt)和 RORα，其中RORγt促进 Th17 分化的作用强于 RORα［1］。转化生长因子 β(TGF-β)和 IL-6共存时，通过诱导RORγt表达，促使初始CD4+T细胞向Th17细胞分化。Th17细胞表面高表达IL-23R和趋化因子受体6(CCR6)、CCR4。IL-23不参与 Th17细胞早期分化，但能够促进Th17细胞分泌细胞因子。IL-27、IL-4和干扰素γ(IFN-γ)则对Th17细胞分化具有抑制作用。

Th17主要产生IL-17，很多Th17细胞的生物学效应都与IL-17密切相关。IL-17通过与其受体结合，可诱导效应细胞分泌趋化因子、集落刺激因子等，进而促进中性粒细胞和巨噬细胞的产生和募集。此外，Th17细胞与其他CD4+T细胞亚型之间存在复杂的相互调控网络［2］。正常机体内，介导免疫耐受的Treg细胞和介导炎症反应的Th17细胞间功能相互拮抗，两者保持平衡。机体发生异常时，Th17/Treg功能失衡，引起一系列炎症免疫反应损伤机体。研究报道，Th17细胞及其细胞因子与多种自身免疫性疾病有关，如系统性硬化［3］、类风湿性关节炎［4］、系统性红斑狼疮［5］、慢性淋巴细胞性甲状腺炎［6］以及器官移植排斥反应［7］等。本文就 Th17细胞及其细胞因子在肾脏病中的研究最新进展作一综述。

肾小球疾病

图1 Th17细胞分化及CD4+T细胞亚型之间的相互作用［2］

原发性肾病综合征 原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿及高脂血症为主要表现的一组临床症候群。Wang等［8］对35例PNS患儿和20例正常儿童进行对照研究，PNS患儿肾脏损害包括微小病变、系膜增生性肾小球肾炎和局灶节段性硬化，结果发现，PNS患儿外周血Th17细胞比例显著高于对照组，Treg细胞比例显著低于对照组。Shao等［9］观察36例PNS患儿，发现其与正常人及单纯血尿患者相比，外周血单核细胞中Th17细胞明显增多，血浆IL-17水平及ROR水平升高，Treg细胞明显减少，肾组织中IL-17的表达量也升高，提示Th17/Treg细胞失衡在儿童PNS发病中起重要作用。Th17/Treg细胞比例失衡也是成人微小病变肾病的重要因素。林芙君等［10］报道，成人微小病变肾病患者外周血Th17转录因子RORc mRNA上调，Treg Foxp3 mRNA 表达下调，IL-6、IL-17A、IL-23 mRNA表达也升高。Matsumoto等［11］发现，微小病变型肾病综合征患者24h尿IL-17排泄量较正常人升高，且与尿蛋白排泄率成正相关;而当肾病综合征缓解后，24h尿IL-17排泄量恢复至正常水平。

抗肾小球基膜肾炎 本病以急性肾炎综合征或快速进展性肾炎为临床表现。Paust等［12］用羊抗鼠肾小球基膜抗体制作肾小球肾炎模型，研究发现与野生型(WT)模型小鼠相比，IL-23p19-/-造模小鼠(IL-23缺乏)Th17细胞数下降，IL-23p19-/-型与IL-17A-/-(IL-17缺乏)小鼠肾脏新月体形成和炎症细胞浸润减少、蛋白尿降低。体外研究显示，IL-17可以上调小鼠肾小球系膜细胞炎症cc趋化因子配体2(CCL2)/单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、CCL3/巨噬细胞炎症蛋白1(MIP-1)和CCL20/肝和活化调节趋化因子(LARC)的表达。Ooi等［13］用重组小鼠α3(IV)NC1分别免疫 WT型、IL-12p35-/-型(IL-12缺乏而 IL-23正常)、IL-23p19-/-型(IL-23缺乏而IL-12正常)小鼠及 IL-12p40-/-型(IL-12和 IL-23双缺乏)小鼠，发现与IL-12p35-/-型及WT型小鼠相比，IL-23p19-/-型小鼠和 IL-12p40-/-型小鼠体内IL-17A和肾脏IL-17mRNA量显著降低、肾脏自身抗体沉积及淋巴细胞浸润减轻，说明IL-23及Th17细胞在抗肾小球基膜肾炎中扮演重要角色。Turner等［14］报道，CCR6-/-肾毒性肾小球肾炎模型小鼠肾组织中浸润的Th17细胞数目明显低于WT型小鼠，提示Th17细胞通过CCR6向肾脏局部聚集。Summers等［15］认为，Th17、Th1 细胞都参与新月体性肾炎的发生，但Th17细胞介导的肾损伤早于Th1细胞介导肾损伤。Odobasic等［16］在对抗肾小球基膜肾炎小鼠模型研究中发现，造模第6天IL-17A-/-小鼠肾小球新月体形成较WT型少，第14天时IL-17A-/-小鼠肾小球新月体的形成与WT型小鼠相近，第21天时IL-17A-/-小鼠肾小球新月体的形成反而重于 WT型。该研究提示，IL-17A参与促进新月体性肾炎早期肾损害，但在疾病后期可能参与抑制Th1介导的新月体形成。

IgA肾病 IgA肾病指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球肾炎。IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病，约占肾活检病例的1/3，也是全球最主要的原发性肾小球肾炎。Lin等［17］报道，IgA 肾病循环 CD45RA-FoxP3highTreg细胞减少，Th17细胞增加;血清 IL-17A、IL-21、IL-23、IL-1β和 IL-6升高，而血清 IL-10降低，且血清IL-17A与24h尿蛋白正相关。结果提示，Th17/Treg失衡可能参与IgA肾病发病过程。

自身免疫性疾病肾脏损伤

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)LN是系统性红斑狼疮(SLE)最常见的内脏损害，几乎所有的SLE患者的肾组织都有病理改变。Jacob等［18］发现，肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)双缺失的新西兰杂合2328(NZW2328)小鼠在5.5月龄时肾脏出现弥漫增生性病变，5～5.5月龄时血清抗dsDNA抗体水平明显升高，90%的TNFR双缺失小鼠在8月龄时出现严重的蛋白尿。TNFR双缺失小鼠外周CD4+CD44highCD62Llow/negT细胞显著增多，经FACS和体外刺激试验证实为Th17细胞，提示Th17细胞参与LN的发生。Dolff等［19］报道，处于活动期的 SLE患者外周血Th17细胞增多，Th17细胞的比例与SLE的活动性呈正相关;肾活检组织中Th17细胞的浸润明显增加。Wang等［20］对15例LN肾组织的研究发现，肾脏IL-17 mRNA量与血尿、蛋白尿、血清肌酐、血尿素氮、系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLE-DAI)呈正相关，其中SLE-DAI＞10者IL-17的表达水平与SLE-DAI正相关性更显著，提示IL-17不仅参与LN的发生，且与疾病活动程度密切相关。

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)AAV 是一类广泛累及多系统大、小血管，以ANCA阳性为特征的血管炎性疾病。Nogueira等［21］报道，急性期 AAV患者血清IL-17A和IL-23水平显著升高，血清IL-23与伯明翰血管炎活动性评分和ANCA滴度相关，提示IL-23和 Th17参与 AAV的发生。Gan等［22］对C57BL/6野生型和 IL-17A-/-髓过氧化物酶型(MPO)-AAV小鼠模型进行了研究，发现与野生型小鼠相比，IL-17A-/-小鼠病变肾小球比例、肾小球浸润细胞和病理性蛋白尿显著降低，肾脏CCL5 mRNA和巨噬细胞浸润量减少，提示Th17在疾病发生中起重要作用。

过敏性紫癜性肾炎 过敏性紫癜是一种主要累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏的系统性小血管炎。Jen等［23］报道，急性期过敏性紫癜的患儿血清IL-17、IL-6及TGF-β水平明显升高，外周血Th17细胞增多，提示Th17及其细胞因子参与过敏性紫癜的发生。马蕾等［24］检测15例过敏性紫癜性肾炎患者的外周血Th17及Treg细胞发现，Th17细胞比例显著升高，而Treg细胞比例显著下降，说明Th17/Treg失衡在过敏性紫癜性肾炎发病中起重要作用。

原发性高血压肾损害

长期持续高血压、肾小球高灌注，导致肾动脉硬化、肾实质缺血、肾小球萎缩及肾单位减少。郭景枝等［25］将68例原发性高血压患者分为24h尿白蛋白定量30～300mg/d的早期肾损害组及24h尿白蛋白定量＜30mg/d的无肾损害组，早期肾损害组患者血清IL-17、IFN-γ显著高于无肾损害组及正常对照，血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)与IL-17、IFN-γ水平呈显著正相关，提示Th17、Th1细胞功能亢进以及高ATⅡ参与原发性高血压患者肾损害。

糖尿病肾病(DN)

DN是糖尿病常见并发症。Bradshaw等报道，1型糖尿病(T1D)患者外周单核细胞可以通过分泌IL-6 和IL-1β，促进 Th17 细胞分化［26］。Jagannathan-Bogdan等［27］报道，T2D患者外周血 Th17比例显著升高，而Treg比例显著降低，提示Th17/Treg失衡参与DN的发病。此外，於文丽等［28］报道，IL-17在DN大鼠近曲肾小管、肾间质表达增强，并与肾小管间质损害程度及尿蛋白排泄率呈正相关，提示IL-17可能参与DN肾小管间质病变的发生发展。

终末期肾病(ESRD)

Chung等［29］研究了38例ESRD患者，其中血液透析者22例、透析前患者16例，与健康人相比，ESRD患者Th17及Th2细胞比例显著升高，Th1细胞比例无明显变化;透析与透析前ESRD患者相比Th17、Th1和Th2水平无显著差别;提示ESRD患者体内存在Th17及Th2细胞免疫异常，而且这种免疫异常不能被血液透析所纠正。Zhang等［30］评估了42例维持性血液透析(MHD)患者，其中20例无急性心血管事件病史的患者为MHD 1组，22例有急性心血管事件病史的患者为MHD 2组，另有30例无急性心血管事件病史且即将行血液透析治疗的晚期慢性肾脏病(CKD)组和30例正常对照，结果发现，尿毒症患者都存在明显的Th17/Treg失衡，血Th17细胞及其相关细胞因子水平升高，Treg细胞及其相关细胞因子水平降低;与MHD 1组和CKD对照组相比，MHD 2组的变化更加显著。

肾移植排异反应

Li等［31］研究同种异体肾移植小鼠与同基因肾移植小鼠体内Th17水平发现，同种异体肾移植小鼠术后第3天和第7天循环和肾组织中Th1、Th17细胞比例显著高于同基因肾移植小鼠，提示Th1、Th17参与肾移植术后急性排异反应的发生。移植物功能延迟恢复与肾移植急性排斥反应和慢性移植物肾病发生风险密切相关。Loverre等［32］报道，植入前肾组织中无Th1、Th17及Th2细胞浸润，发生移植物功能延迟恢复后肾组织CD4+T细胞浸润增加，且以Th1、Th17细胞增加显著，提示Th1、Th17细胞参与肾移植术后移植物功能延迟恢复。

小结:Th17细胞及相关细胞因子不仅在多种肾脏病的发生发展中起重要作用，而且与某些肾脏病损伤程度相关，然而仍需进一步深入研究它们是否可以成为肾脏病临床诊断、治疗和疗效评估的监测指标及在肾脏疾病治疗中如何恢复体内Th17/Treg细胞的平衡。

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