钆布醇注射液的药理作用和临床评价

王春颖，司延斌，赵志刚

首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

钆布醇注射液是用于中枢神经系统对比增强磁共振成像(CE-MRI)(包括脑、脊柱等)和对比增强磁共振血管造影(CE-MRA)的细胞外对比剂。钆布醇注射液是拜耳先灵医药所研发和生产的一种诊断用药，其化学名称为：10-(2，3-二羟基-1-羟甲基丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，钆复合物。分子式：C18H31GdN4O9，相对分子质量为604.72，CAS登记号：138071-82-6。钆布醇注射液的钆浓度两倍于常规MR对比剂，因其钆浓度的加倍，适用于大剂量对比剂使用时的手动注射[1,2]。其浓度可达到其它含钆对比剂的两倍，能更清楚地显示小病灶，尤其是转移瘤病灶。

图1 钆布醇的结构式Fig 1 Structural formula of Gadobutrol

1 药理学

钆布醇注射液是一种用于磁共振成像(MRI)的顺磁性对比剂，对比增强效应是由钆布醇调节的，钆布醇是由钆(Ⅲ价)和大环配基二羟基-羟甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸(布醇)构成。钆布醇是一种细胞外分布、非组织特异的、电中性的非离子型水溶性含钆对比剂，具有迟豫性高、稳定性好、粘滞性及渗透性较低等特点[1]。

1.1 脑 钆布醇可以自血脑屏障(BBB)破坏处进入细胞外液，缩短病灶的T1、T2，而正常脑组织不强化，从而增加两者信号对比，显示颅内病灶。钆布醇注射液常常用于原发性肿瘤、转移性肿瘤或中枢系统感染导致的可疑的脑部病变的患者。可显著增强无血脑屏障或血脑屏障受损的病灶[2]。

在大鼠模型中，针对钆布醇与钆喷酸葡胺(马根维显)和钆特醇(ProHance)的神经毒性进行了研究和比较。钆布醇和钆特醇是大环类和非离子型Gd螯合剂。在1mmol/kg体重的剂量水平下，只有钆特醇(3/10只动物)组出现了严重的不良事件，例如惊厥、正向反射丧失甚至死亡，而钆布醇仅导致中度不良反应，例如面部抽搐或头部抽搐。钆布醇不能通过完整的血脑屏障，因此不会在健康脑组织或具有完整血脑屏障的病灶中蓄积。

1.2 心脏 在麻醉后的狗中，以2 mL/min的速度静脉注射钆布醇，注射量分别为0.25和1.25 mmol/kg体重，进行静脉注射心血管耐受性研究，以生理盐水注射液作为对照药物。研究期间，在小剂量组中，可出现一过性的血压升高和心肌收缩力增加，并且比生理盐水对照组高5%；而在大剂量组中，血压和心肌收缩力比对照组高10%～15%。这些不良反应的生理性反应和临床相关性极小，并且在15min内完全好转[2]。

1.3 肾脏 在家兔中，以注射速度为10 mL/min，剂量为2 mmol/kg体重进行钆布醇静脉注射，评估其对肾功能的影响。未发现蛋白排泄率增加，尿液中的酶活性未提示有与药物相关的改变。肾脏组织学检查未发现任何异常[3,4]。

1.4 对红细胞的影响 关于红细胞形态学改变的体外实验是评估对比剂与细胞膜的相互作用的简便的方法。将红细胞与最大浓度大于70 mmol Gd/L的钆布醇共同孵育后，未发现红细胞形态学发生相关的变化。

1.5 对凝血系统的影响 研究发现在任何剂量水平的钆布醇组中，出血时间与生理盐水对照组相比没有统计学意义。

2 毒理学

临床前常规的安全药理学试验、重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和潜在接触致敏性试验结果没有显示出对人体的特殊危害。

在急性静脉毒性的研究中，雌性和雄性小鼠(每组八只动物)在给予15 mmol/kg体重注射的试验组中，未出现死亡，而在20 mmol/kg体重剂量组中，只有一只动物死亡。钆布醇注射液的LD为23 mmol/kg体重，95%置信区间为20～27 mmol/kg体重[4]。

在三种动物(大鼠、家兔和短尾猴)中进行的生育力或产前/产后毒性研究中，在有效剂量的范围内无致畸效应。只有在大剂量给药后，三种动物的流产率轻微增高。

通过Ames沙门杆菌实验、大肠杆菌WP2、中国仓鼠细胞的HGPRT实验、人类淋巴细胞实验和小鼠微核试验进行了诱变性研究。在这些研究中，未发现任何遗传毒性或诱变性[5]。

3 药动学

在1.5T设备上应用三种不同对比剂的2种不同剂量(0.05和0.1mmol/kg)对猪进行对比增强MRA的评价研究显示，全剂量钆MRA影像质量高于半剂量的影像质量，测量信噪比(SNR)也显著增高。钆布醇与Gd-d-BOPTA全剂量时增强特点相似，但半剂量时钆布醇表现更优。

静脉注射后，钆布醇迅速分布到细胞外间隙，血浆蛋白结合率为3%，人体中，钆布醇的药代动力学呈剂量依赖性，为一级动力学，剂量增加至0.4 mmol/kg体重钆布醇，经过一个早期分布相后，钆布醇的血浆浓度下降，平均终末半衰期为1.8h(1.3～2.1h)，这与肾脏消除速率相当。

健康人的钆布醇肾脏清除率为1.1～1.7 mL/min·kg，与菊粉的肾脏清除率相当，显示了钆布醇主要通过肾小球滤过作用排出，少于0.1%的剂量是通过粪便排出的，在血浆和尿液中未测得任何代谢产物。动物实验表明，极少量的钆布醇注射液(少于应用剂量的0.01%)进入了乳汁。至今为止，尚未研究在人体中钆布醇注射液是否进入乳汁。故应用钆布醇注射液后，24 h以内建议禁止进行哺乳。

肾功能不全患者钆布醇排泄时间延长。在肌酐清除率小于80 mL/min但大于30 mL/min，其清除半衰期延长至9 h，而在肌酐清除率小于30 ml/min的患者中，清除半衰期延长至44 h。在接受透析的患者中，经过3次常规透析后，95%以上的给药剂量被清除。

4 安全性评价

1.0 mmol/L钆布醇的日最高安全剂量达15 mL/Kg。剂量为0.1 mmol/kg时，不良反应发生率为2.4%。临床试验期间，不良反应发生率为8.5%。目前，尚无钆布醇在18岁以下人群中进行临床试验的报道。除临床试验外，还有来自300多个中心的6000多例患者数据信息显示用于全身不同部位CE-MRI和CE-MRA具有良好的安全性。在临床试验和临床常规中被证实可用做良好的给药方案，具备在大剂量单次推注后具有良好耐受性。在健康志愿者的剂量增加研究中，即使剂量高达1.5 mmol/kg体重也被证实具有良好的耐受性[6]。钆布醇注射液的推荐剂量为0.3 mmol/kg体重，追加的安全范围至少要高2～3倍。在肝功能受损、肾功能受损或过敏体质患者、或老年患者中，未观察到相关差异。

钆布醇注射液不良反应少见，主要为：头痛、头晕、感觉异常、味觉障碍、恶心、血管舒张，注射部位疼痛、注射部位反应等。罕见不良反应有：嗅觉异常、呼吸困难、呕吐、荨麻疹、皮疹，过敏反应等。

过敏反应(如荨麻疹、皮疹、血管舒张)曾偶尔被报告过，大多数是轻至中度的。这些反应大多发生在给予对比剂后半小时内。在罕见病例中，曾观察到迟发的过敏反应(几小时至几天后)。建议对患者进行操作后观察。如果存在下列情况，发生过敏反应的危险性会升高：既往对比剂过敏反应史，支气管哮喘史，过敏性疾病史。与其它含钆螯合物的对比剂相同，对于癫痫阈值低的患者，需要特别小心。

5 适应证及用法用量

本药品仅用于诊断。用于头部和脊柱磁共振成像中的对比剂增强以及磁共振血管造影术中的对比剂增强。

成人在颅脑和脊髓磁共振成像中的推荐给药剂量为0.1 mmol/kg体重，相当于0.1 mL/kg体重的1.0 M溶液。如果MRI增强扫描未见异常而临床仍高度怀疑有病灶存在，或更精确的信息会影响患者的治疗时，可在第一次给药后的30min内再注射至多0.2 mmol/kg体重的钆布醇注射液，来提高诊断的准确率。儿童由于缺乏有效性和安全性的数据，因此不推荐对未满18岁的患者使用钆布醇注射液。对老年患者的使用没有特殊限制。

6 药物的配伍禁忌

对比剂和静脉用药之间的相互作用可能导致沉淀形成，增加血管闭塞的风险。为了研究钆布醇与临床常用药物之间可能发生的相互作用，将对比剂和相应的药物(上市制品)混合，并在2h内对混合物出现的沉淀或颜色改变进行检查。

钆布醇与以下药物不存在任何体外配伍禁忌：氨苄西林、琥珀酸氢化可的松、硫酸阿托品、利多卡因、西咪替丁、甲基泼尼松龙、地西泮、硝酸甘油、肾上腺素、苯吡丙胺、呋塞米、硫酸鱼精蛋白、庆大霉素、茶碱、肝素、妥拉唑林。

7 禁忌证

对本品的组成成分过敏者禁用。对其它钆螯合物有过敏反应或可疑过敏反应史的患者也不应使用本品。

8 注意

单次给药于人体的潜在风险未知。除非明确必需的情况下，钆布醇注射液不应该用于妊娠期妇女。

[1] Singh P.Azilsartan:a next-generation angiotensin 11 receptor blocker for the treatment of hypertension [J].Formulary,2010, 45(11):342-346,349.

[2] Tombach B., Heindel W. Value of 1.0- M gadolinium chelates: review of preclinical and clinical data on gadobutrol[J]. Eur Radiol,2002,12(6): 1550–1556.

[3] Balzer J,Loewe C,Davis K,et al.Safety of contrast-enhanced MR angiography employing gadobutrol 1.0 M as contrast material[J].Eur.Radiol,2003,13(9):2067-2074.

[4] Huppertz A., Rohrer M. Gadobutrol, a highly concentrated MR-imaging contrast agent: its physicochemical characteristics and the basis for its use in contrast-enhanced MR angiography and perfusion imaging[J].Eur Radiol, 2004,14 (5): 12–18.

[5] Vogler H., Platzek J., Schuhmann-Giampieri G., et al. Pre-clinical evaluation of gadobutrol: a new, neutral, extracellular contrast agent for magnetic resonance imaging[J]. Eur J Radiol,1995, 21(1):1-10.

[6] Staks T., Schuhmann-Giampieri G., Frenzel T., et al. Pharmacokinetics,dose proportionality, and tolerability of gadobutrol after single intravenous injection in healthy volunteers[J]. Invest Radiol,1994,29(7):709-715.