广泛性焦虑障碍治疗前后血清脑源性神经营养因子水平的变化☆

李含秋 余国汉 何成添 李穗云 何柱国 张敏玲 谭艳芳 殷青云

广泛性焦虑障碍 （generalized anxiety disorder，GAD）是临床常见的一种精神疾病，表现为持续性的焦虑不安，常伴有显著的植物神经系统症状。GAD的发病机制尚未明确，脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养素家族的重要成员之一，动物研究显示直接将BDNF无意义链注入小鼠中央杏仁核和内侧杏仁核，小鼠出现类似焦虑表现，在同一部位注入BD⁃NF后得以缓解，提示BDNF可能与GAD有关［1］。但GAD与人血清BDNF之间的关系还不是很清楚，相关研究尚少［2-3］。目前临床上常选用5-羟色胺再摄取抑制剂作为治疗GAD的一线药物。本课题选择帕罗西汀（商品名：赛乐特）作为5-羟色胺再摄取抑制剂的代表，研究GAD患者血清BDNF水平的特点及其治疗变化。

1 对象／材料与方法

1.1 研究对象 患者均来自于2009年7月至2011年2月广州市精神病医院门诊的GAD患者。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册第4版》GAD的诊断标准；②年龄18～65岁的男性或女性；③入组时汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）≥14分；④入组时患者Covi焦虑量表（Covi Anxiety Scale，CAS）评分必须大于Raskin抑郁量表（Raskin Depression scale，RDS）评分，RDS中没有一项评分大于3分；⑤小学及以上文化程度。排除标准：①继发性焦虑；②目前诊断抑郁症或在3个月内有抑郁发作的患者；③HAMA第6项（抑郁心境）评分≥3分的患者；④汉密尔顿抑郁量表17项 （Hamilton depression scale⁃17 items，HAMD⁃17）≥17 分； ⑤伴有严重的或不稳定脑、心、肝（谷丙转氨酶和谷草转氨酶高于参考值上限两倍）、肾（肌酐高于参考值上限）、内分泌等系统疾病者、呼吸功能不全者；⑥妊娠、计划妊娠或哺乳期妇女。

正常对照组来自广州市精神病医院的职工、临时工、进修生及实习生等，共40人，均采用90项症状清单（Symptom Check⁃list 90，SCL⁃90）症状自评量表进行评定，各因子分均小于2；入组标准：①无任何符合《精神障碍诊断与统计手册第4版》诊断标准的精神疾病；②18～64岁；③男女不限；④小学及以上文化程度；⑤排除现患有严重躯体疾病者、药物滥用者以及妊娠或哺乳期妇女；⑥既往无精神疾病史。

所有入组对象均为自愿参加本研究并知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗方法 帕罗西汀 （商品名赛乐特），以20 mg／d为起始剂量，早餐后顿服，治疗期间根据病情调整剂量，剂量范围20～60 mg／d，平均（40±15.34）mg。共治疗、观察 12周，分别于治疗前、治疗后第 2、4、8、12周进行 HAMA量表评定。入睡困难严重者可临时予以唑吡坦改善睡眠。

1.2.2 疗效和副作用评估 根据HAMA总分及减分率进行临床疗效评定。在治疗第12周末，HAMA减分率＞75%或HAMA总分≤7分为痊愈，50%～75%为显著进步，25%～49%为进步，＜25%为无效。痊愈或显著进步定义为显效。于治疗后第2、4、8、12周采用治疗副反应量表评定药物不良反应。量表评估由1名受过专业训练的精神科医生进行评定。

1.2.3 标本采集和检测 于治疗前及治疗后第12周末清晨8：00抽取空腹静脉血5 mL静置，置于EDTA抗凝真空管中，高速离心20 min，取血清于-40℃冰箱保存、待检，指标测定前避免反复冻融。对照组采用同样方法留取血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清BDNF的水平，所有样本由同一人测定。试剂盒由Promega公司提供，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.4 统计处理 采用 SPSS 13.0进行统计学分析。性别比较采用卡方检验；计量资料的组间比较采用独立样本t检验、方差分析；两连续变量之间的相关性分析采用pearson相关分析；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特点 共收集GAD患者40例，男18例，女 22例，平均年龄（35.33± 10.56）岁，其中脱落3例（男性1例，因失访脱落；女性2例，其中1例因疗效较差中途退出，1例服药依从性差而脱落）；正常对照组40例，男19例，女21例，平均年龄（34.28±12.69）岁。两组间年龄、性别差异均无统计学意义 （t=0.4023，χ2=0.0503，P 均 ＞ 0.05）。完成随访的37例患者中，有18例痊愈，14例显著进步，进步2例，无效3例。

表1 患者组治疗前后与对照组血清BDNF水平比较（）ng／mL

表1 患者组治疗前后与对照组血清BDNF水平比较（）ng／mL

组别患者组显效患者组对照组n 373240治疗前26.03 ± 10.521）28.56 ± 11.361）43.27 ± 10.28治疗后35.85 ± 11.961）2）39.43 ± 12.351）经 t检验，与对照组比较，P ＜ 0.052）经 t检验，与治疗前相比较，P ＜ 0.05

2.2 患者组治疗前后与对照组血清BDNF水平比较 GAD患者HAMA量表总分治疗后 （4.82±2.41）低于治疗前（27.93 ± 5.26）（t＝ 24.2961，P ＜0.05）；治疗前GAD患者血清BDNF水平低于对照组，差异有统计学意义（t＝ 7.2704，P ＜ 0.05）；治疗后GAD患者血清BDNF水平较治疗前明显升高（t＝ 3.7501），但仍低于对照组（t＝ 2.9259），差异均有统计学意义 （P＜0.05）；治疗后显效的GAD患者的血清BDNF水平与对照组的差异无统计学意义（t＝ 1.4400，P ＞ 0.05）。 见表 1。

2.3 GAD患者血清BDNF水平与HAMA总分、因子分及其治疗变化的相关分析 基线时，GAD患者血清BDNF水平与HAMA量表总分、精神性焦虑因子分呈负相关（r＝ 0.633，P ＜ 0.05），与躯体性焦虑因子分的相关没有统计学意义（P＞0.05）；治疗后，GAD患者血清BDNF水平的变化与HAMA 总分 （r＝0.544）、 躯体性焦虑因子分 （r＝0.315）、精神性焦虑因子分（r＝0.612）变化均呈负相关（P 均 ＜ 0.05）。

3 讨论

GAD是一种常见的精神障碍，帕罗西汀是一种选择性5－羟色胺再摄取抑制剂，治疗GAD有肻定的疗效［4］。神经发生假说是目前精神科病因学研究的热点，涉及包括焦虑障碍在内的多种精神障碍。BDNF是神经营养素家族中的主要成员之一，与其他神经递质相互调节而发挥作用，对于多巴胺能、去甲肾上腺素能及5－羟色胺能神经元的生长、发育有重要作用，可通过作用于胶质细胞影响5－羟色胺能神经元发育、生长与再生［5－6］。 BDNF 在 GAD的病理过程中可能起着重要作用［7］。Berton 等［8］研究显示BDNF在调节来自社会环境压力的长期神经元变化与行为变化上起到关健作用，对大脑基因表达谱的测量显示，抗抑郁剂与阻碍BDNF的分子通道有相当程度的重叠。急、慢性应激可导致海马区BDNF表达量减少，继而引起焦虑相关行为的增加［9］。

对于GAD与血清BDNF水平之间的关系仍不是非常清楚，目前国内外研究较少，且结果不一致。王缓等认为［2］GAD患者血浆BDNF水平低于正常对照组，与本研究结果相似。Molendijk等认为［3］焦虑障碍患者与对照组间血清BDNF水平没有差异，与本研究结果不同。其差异可能与研究对象不同有关，Molendijk等的研究对象包括社交恐怖症、广场恐怖症、惊恐障碍及GAD，有研究［10］显示惊恐障碍患者血清BDNF水平与正常对照组的差异没有统计学意义。近年来随着对神经营养因子特别是脑源性神经营养因子BDNF研究的增多，抑郁综合征与焦虑综合征有较多重叠的症状，有学者认为这两者可能属于同一疾病谱系，抑郁症领域的研究可能也有一定的借鉴作用，研究显示抑郁症患者的血清BDNF水平下降［11］，这与本研究结果相近，均支持BDNF在GAD的病理过程中可能起着重要作用的假说。

但BDNF在GAD患者血液中的浓度改变是一种特质指标还是状态指标仍不清楚。王缓等认为［2］血浆BDNF水平与GAD的严重程度、焦虑状态评分无相关性，治疗10周后血浆BDNF水平的变化没有统计学意义，认为血浆BDNF水平可能是GAD的特质指标。本研究结果显示GAD患者血清BDNF水平变化与HAMA量表分呈负相关，疗效好的患者可恢复到正常水平，虽然基线血清BDNF水平与基线HAMA量表分的躯体性焦虑因子分没有相关性，但治疗过程中两者变化呈负相关，均提示血清BDNF水平可能是GAD患者的状态性指标之一。出现不同结果的原因可能与血浆、血清BDNF浓度存在差异有一定关系。Karege等认为［12］BDNF可以通过血脑屏障，鼠在成熟与老化过程中脑中BDNF水平与血清中BDNF水平的变化均势相似，两者呈正相关，提示BDNF的血清水平可以一定程度上反映出脑中BDNF水平的变化。血浆BDNF 一般为血清水平的 1 ／100［13］，其变化能否同样反映脑中BDNF的变化还不清楚。当然，由于本研究的样本量太少，该结论是否成立还有待在大规模样本中验证。在后续的研究中将继续扩大样本量，同时延长随访时间，进一步研究GAD患者血清BDNF水平与远期预后之间的关系。

［1］Pandey SC，Zhang H，Roy A，et al.Central and medial amyg⁃daloid brain⁃derived neurotrophic factor signaling plays a critical role in alcohol⁃drinking and anxiety⁃like behaviors［J］.J Neu⁃rosci，2006，26（32）：8320-8331.

［2］王缓，肖泽萍，林治光，等.焦虑障碍患者血浆脑源性神经营养因子水平的研究［J］.上海交通大学学报（医学版），2009，29（8）：939-943.

［3］Molendijk ML，Bus BA，Spinhoven P，et al.Gender specific associations of serum levels of brain⁃derived neurotrophic factor in anxiety［J］.World J Biol Psychiatry，2011 Sep 5.（Epub ahead of print）

［4］Rickels K，Rynn M，Iyengar M，et al.Remission of generalized anxiety disorder：a review of the paroxetine clinical trials database［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（1）：41-47.

［5］Dialali S，Holtie M，Grosse G，et al.Effects of brain⁃derived neurotrophic factor（BDNF） on glial cells and serotonergic neu⁃rons during development［J］.J Neurochem，2005，92（3）： 616-627.

［6］Schinder AF，Poo M.The neurotrophin hypothesis for synaptic plasticity［J］.Trends Neurosci，2000，23（12）：639-645.

［7］Martinowich K，Manji H，Lu B.New insights into BDNF func⁃tion in depression and anxiety［J］.Nat Neurosci，2007，10（9）：1089-1093.

［8］Berton O，McClung CA，Dileone RJ，et al.Essential role of BD⁃NF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress［J］.Science，2006，311（5762）：864-868.

［9］McEwen BS.Plasticity of the hippocampus： adaptation to chron⁃ic stress and allostatic load［J］.Ann N Y Acad Sci，2001，933：265-277.

［10］Kobayashi K，Shimizu E，Hashimoto K，et al.Serum brain⁃de⁃rived neurotrophic factor （BDNF） levels in patients with panic disorder：As a biological predictor of response to group cognitive behavioral therapy［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychi⁃atry，2005，29（5）：658-663.

［11］Karege F，Perret G，Bondolfi G，et al.Decreased serum brain⁃derived neurotrophic factorlevels in major depressed patients［J］.Psychiatry Res，2002，109（2）：143-148.

［12］Karege F，Schwald M，Cisse M.Postnatal developmental profile of brain⁃derived neurotrophic factor in rat brain and platelets［J］.Neurosci Lett，2002，328（3）：261-264.

［13］Fujimura H，Altar CA，Chen R，et al.Brain⁃derived neu⁃rotrophic factor is stored in human platelets and released by agonist stimulation［J］.Thromb Haemost，2002，87（4）：728-734.