水合氯醛β-环糊精包合物干糖浆剂的制备与质量控制

杜倩，吴铭，倪璐卿，丁芬，范先鹏，胡玲玲（.徐州医学院，江苏徐州22004；2.徐州医学院新药与临床应用实验室，江苏徐州 22004；3.徐州医学院附属医院，江苏徐州 22004）

水合氯醛β-环糊精包合物干糖浆剂的制备与质量控制

杜倩1，2＊，吴铭1，3，倪璐卿1，丁芬1，范先鹏1，胡玲玲1（1.徐州医学院，江苏徐州221004；2.徐州医学院新药与临床应用实验室，江苏徐州 221004；3.徐州医学院附属医院，江苏徐州 221004）

目的：制备水合氯醛β-环糊精包合物干糖浆剂并建立测定该制剂中水合氯醛含量的气相色谱法。方法：采用饱和水溶液法制备水合氯醛β-环糊精包合物，湿法制粒法制备干糖浆剂；采用气相色谱内标（正己烷）法测定制剂中水合氯醛含量，色谱柱为Rtx-1毛细管柱，氢离子火焰检测器温度为250℃，进样口温度为200℃。结果：所制制剂为白色颗粒，其鉴别和检查等符合相关规定；水合氯醛检测浓度线性范围为2.5～25mg·mL－1（r＝0.9990），回收率为99.24%，RSD＝1.14%（n＝6）。结论：制剂制备方法简单、可行。建立的含量测定方法简便、灵敏、专属性强、重复性好，可用于该制剂的质量控制。

水合氯醛；β-环糊精包合物；干糖浆剂；制备；气相色谱法；质量控制

水合氯醛属三氯乙醛水合物，系国家基本药物，是一种短效、安全可靠的镇静剂。在儿科临床工作中，很多检查治疗为了获得满意的效果，常采用口服或灌肠水合氯醛的方法以达到使患儿镇静的目的[1]，如常用的直肠给药方法，但灌肠操作较繁琐，同时易刺激肠黏膜，造成患儿不适并易诱发排便反射；同时药液易流出，造成药量不准确，进而影响镇静效果。而口服给予水合氯醛，虽使用简单、吸收迅速、剂量准确，应是一种较为理想的给药途径，但因其味苦涩、口感差，患儿易拒服，如强行灌入则易导致患儿呕吐。如上所述，因给药形式或途径不佳，限制了水合氯醛的临床应用。故本文研究将水合氯醛进行β-环糊精包合[2]后制成干糖浆剂，以增加水合氯醛在水中的溶解度，促进吸收，改善口感，降低口服后对胃黏膜的刺激，提高其临床应用价值。据文献[3]报道，目前水合氯醛的含量测定多用中和测定法，而本研究首次建立了用于测定药物制剂中水合氯醛含量的气相色谱方法。

1 仪器与试药

GC-2014气相色谱仪（日本岛津公司）；KQ-200KDE型高功率数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

水合氯醛（原料药及对照品，批号：20100709，纯度：99.5%）、β-环糊精（批号：20091119）均由国药集团化学试剂有限公司提供；水合氯醛β-环糊精包合物（CCI，含量：1mg·g－1）、CCI干糖浆剂（批号：110312、110317、110402，规格：每袋2g，含量：25mg·g－1）均系徐州医学院自制；羟丙基甲基纤维素（HPMC，安徽山河药用辅料有限公司，黏度：100000mPa·s）；正己烷、甲醇均为色谱纯，其余辅料均符合药用要求。

2 处方与制备

2.1 处方

取CCI∶蔗糖粉∶糊精∶乳糖＝1∶1.5∶0.5∶0.5（质量比），1%阿斯巴甜，20%HPMC乙醇溶液适量，甜橙香精适量。

2.2 制备

采用饱和水溶液法制备CCI，湿法制粒法制备CCI干糖浆剂。水合氯醛、乳糖、糊精、蔗糖粉预先置于60℃下预干燥3h，再粉碎过100目筛。其中糊精、糖粉、乳糖为填充剂，20%HPMC乙醇溶液为黏合剂，阿斯巴甜、甜橙香精为矫味剂。称取CCI，按比例分别加入糊精、糖粉、乳糖、阿斯巴甜等辅料，以等量递增法混合均匀，以20%的HPMC乙醇溶液为黏合剂，16目筛制粒，置于40℃烘箱中干燥，16目筛整粒，同时喷洒0.5%甜橙香精并混合均匀，用复合铝膜包装制得每袋含主药50mg的CCI干糖浆剂。

3 质量控制

3.1 性状

本品为白色细小颗粒，气芳香，味甜。

3.2 鉴别

按“3.4.1”项下色谱条件，CCI干糖浆剂供试品溶液与水合氯醛对照品溶液的保留时间一致。

3.3 检查[4]

本品经粒度和溶化性等检查，结果均符合规定。

3.4 含量测定

3.4.1 色谱条件。色谱柱：Rtx-1毛细管柱（30m×0.25mm，0.25μm）；柱温：初始温度60℃，保持6min，再以30℃·min－1的速率升温至180℃，保持2min；氢离子火焰检测器（FID）温度：250℃；进样口温度：200℃；载气压力：氮气50kPa；氢气40kPa；空气流量：30mL·min－1；进样量：1µL。

3.4.2 溶液的制备。（1）内标溶液：精密称取正己烷适量，加甲醇溶解，并稀释成20mg·mL－1。（2）对照品溶液：精密称取水合氯醛1.25g，加入内标溶液1mL，加甲醇制成水合氯醛浓度分别为2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0mg·mL－1的溶液。（3）供试品溶液：精密称定样品2g，用甲醇溶解，置于25mL量瓶中，精密加入1mL内标溶液，甲醇稀释至刻度，过滤，即得。（4）空白溶液：取不含水合氯醛的阴性样品2g，用甲醇溶解，置于25mL量瓶中定容，过滤即得。

3.4.3 系统适用性试验。分别取“3.4.2”项下4种溶液进样分析，结果，溶剂峰、内标峰、水合氯醛峰均达到完全分离，理论板数按水合氯醛峰计算均不低于4500，详见图1。

图1 气相色谱图A.空白；B.内标；C.对照品；D.供试品；1.内标；2.水合氯醛Fig 1 GC chromatogramsA.blank sample；B.internal standard；C.substance control；D.test sample；1.internal standard；2.chloral hydrate

3.4.4 标准曲线制备与校正因子测定。取“3.4.2”项下系列浓度对照品溶液进样，以水合氯醛溶液的浓度（X），水合氯醛峰面积与内标峰面积之比（Y）回归，得方程为：Y＝0.0832X－0.0058（r＝0.9990，n＝6）。用以上标准溶液所测得的气相色谱图，计算相对校正因子，结果平均值为6.08，RSD＝1.72%。

3.4.5 精密度试验。取对照品溶液（10.0mg·mL－1）连续进样6次，结果峰面积之比的RSD为0.23%，说明本法精密度良好。3.4.6重复性试验。按“3.4.2”项下方法平行制备供试品溶液6份，进样分析，测得水合氯醛的平均含量为25.06mg·g－1，RSD＝0.13%，表明本法重复性好。

3.4.7 稳定性试验。取“3.4.2”项下供试品溶液，于0、1、2、3、4、5、12、24h各进样1µL，结果峰面积之比的RSD为0.33%，表明供试品溶液在24h内基本稳定。

3.4.8 加样回收率试验。精密称取6份已知含量的供试品，每份加入水合氯醛对照品适量，混匀；用甲醇溶解，置于25mL量瓶中，精密加入1mL内标溶液，甲醇稀释至刻度，过滤，进样测定。计算水合氯醛平均回收率为100.39%，RSD＝1.18%（n＝6），详见表1。

表1 回收率测定结果（n＝6）Tab 1Results of recovery test（n＝6）

3.4.9 样品含量测定。取3个批号的干糖浆剂，每批3份，共9份，制备成供试品溶液，进样分析，记录色谱图，以内标法计算水合氯醛的含量。结果，3批样品标示量分别为98.88%、100.08%、99.16%，均在90%～110%范围内，符合标准。

4 讨论

本试验曾考察了甲苯、正己烷、正辛烷、氯苯4种试剂作为内标物的分析效果，其中由于正己烷保留时间短，且不干扰样品峰，故选择其为内标物。由于水合氯醛熔点为57℃，遇热放出有毒的气体，并有刺激性，所以整个试验过程中的操作温度均控制在40℃以下。

本研究采用湿法制粒法制备CCI干糖浆剂，含糖量为60%，并加入阿斯巴甜、甜橙香精矫味，水合氯醛溶解完全，液体味甜芳香，口感较好。同时，CCI干糖浆剂中水合氯醛含量约为25mg·g－1，以临床儿童常用口服剂量（4～6mg·kg－1）折算，每次给药量仅为0.5～1袋，临床使用顺应性好。

本制剂制备方法简单、可行。本研究首次建立了以气相色谱内标法测定CCI干糖浆剂中水合氯醛含量的方法，经过方法学考察，证明该法具有良好的线性、精密度和回收率，且简便、灵敏、专属性强、重复性好，可用于该制剂的质量控制。

[1] 李记森，王智亮，王少华，等.水合氯醛灌肠在儿科门诊手术及治疗中的应用[J].中国实用医药，2008，3（7）：99.

[2] 栾中山，迟 强.水合氯醛β-环糊精包合物的研究[J].解放军医学高等专科学校学报，1998，26（3）：49.

[3] 韩忠信.水合氯醛含量测定条件正交试验[J].西北药学杂志，1999，14（4）：164.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录14-15.

OBJECTIVE：To prepare Chloral hydrate β-cyclodextrins inclusion complex（CCI）dry syrup and to establish GC method for the content determination of chloral hydrate.METHODS：Chloral hydrate β-cyclodextrins inclusion complex were prepared by staturated solution method and dry syrup was prepared with wet granulation；GC was used to determine the content of chloral hydrate in the preparation.The condition of GC：the analytical column was Rtx-1capillary column with an FID detector.The injector temperature was 200℃.The detector temperature was set at 250℃.RESULTS：Prepared dry syrup was white granule，which was in line with the requirements of related identification and examination.The linear range of chloral hydrate was 2.5～25mg·mL－1（r＝0.9990）with average recovery of 99.24%（RSD＝1.14%，n＝6）.CONCLUSION：The preparation method is simple and feasible.The determination method is simple，sensitive，specific and reproducible，and can be used for quality control of it.

Chloral hydrate；β-cyclodextrins inclusion complex；Dry syrup；Preparation；GC；Quality control

R943；R971+.3

A

1001-0408（2012）25-2365-02

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.25.23

Preparation and Quality Control of Chloral Hydrate β-cyclodextrins Inclusion Complex Dry Syrup

DU Qian，WU Ming，NI Lu-qing，DING Fen，FAN Xian-peng，HU Ling-ling（Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

DU Qian（Laboratory of New Drugs and Clinical Application，Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

WU Ming（The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

＊讲师，硕士。研究方向：药物新制剂及新剂型。电话：0516-83262139。E-mail：duqian@126.com

2011-07-11

2011-09-13）