乌司他丁心肌保护作用的临床影响因素分析

湖北医药学院附属太和医院重症医学科 （十堰442000）

方志成 周昌娥▲ 郑 翔 刘伯毅 陈 黎

乌司他丁（UTI）广泛应用于心肺复苏、体外循环下心外科手术等情况下心肌保护［1，2］。但我们在临床工作中观察到不同剂量UTI对心肌保护作用疗效并不相同，据此推测可能存在诸多影响因素。本研究通过观察不同病因、剂量、使用时间情况下UTI心肌保护效果，观察UTI心肌保护作用差异，报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2009年10月至2011年4月期间感染性休克、扩张型心肌病（DCM）心功能不全患者各30例为研究对象。感染性休克组男25例，女5例，平均年龄33.14±1.73岁，DCM组男22例，女8例，平均年龄37.23±1.89岁，临床表现：心悸、呼吸困难、咳嗽咳痰、腹胀、肢体水肿及尿少等。感染性休克病因：肠梗阻并重症腹腔感染13例，腹部外伤8例，重症肺炎9例；DCM病因：冠心病18例，酒精性心肌病3例，围产期心肌病9例。均经心脏超声证实。感染性休克并心功能不全诊断标准：心功能不全临床表现或血浆脑型利钠肽（BNP）水平升高达2000 U／L以上，排除标准：既往有各种原因心功能不全病史。

2 方 法

2.1 实验方法：感染性休克、DCM两组患者分别在抗感染、纠正心衰等常规诊疗措施基础上，给予UTI治疗，两组患者分三个分组，各10例分别接受小剂量（30万u）、中剂量（60万u）、大剂量（120万u）UTI治疗，1、2周后行相关检查评价UTI心肌保护作用疗效差异。

2.2 心功能评估：治疗第1、2周末行超声心动图检查。记录左室舒张期末内径（LVEDD）、左室收缩期末内径（LVESD）和左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（FS）等。

2.3 血浆人羟脯氨酸（Hyp）含量测定：样本碱水解法测定血浆Hyp含量。静脉取血4 ml置入试管，加1 ml水解液，混匀，95℃水解20 min，加指示剂1滴，依次加入调p H甲乙液，p H值维持6～6.8，3～4 ml稀释水解液，混匀，3500r／min，离心10 min，取待测标本上清夜，依次加入上述Hyp试剂1，2，3各0.5 ml，静置5 min，60℃水浴15 min，冷却，3500r／min，离心10 min，取上清在550n m处，蒸馏调零，测空白管及标准管、测定管吸光度。血浆Hyp含量（ug／ml）＝（测定管吸光度-空白管吸光度）／（标准管吸光度-空白管吸光度）×标准管含量5ug／ml×水解液总体积（ml）／取样量（ml）。

2.4 血浆BNP测定：UTI治疗1、2周时空腹抽静脉血4 ml，加EDTA抗凝，2 h内离心3 000 r／min，5 min分离血清，荧光免疫方法检测，计算平均值。

2.5 血浆超氧化物歧化酶（SOD）：治疗1、2周时空腹抽静脉血6 ml，其中3 m l肝素抗凝血，另外3 m l促凝血，4℃离心分离血浆与血清，-20℃ 保存，黄嘌呤氧化酶法测定SOD。

结 果

1 心脏超声结果评价 UTI治疗后，感染性休克组LVEDD缩小，LVEF无明显差异，左室舒张功能改善，而DCM 患者治疗前后自身相比，LVEDD、LVESD缩小，LVEF提高，进一步说明UTI具有心肌保护作用，同时心肌保护作用侧重点不一样，对感染性休克、DCM分别以改善舒张、收缩功能为主，见表1。

2 血浆Hyp含量变化 感染性休克不同剂量组1周血浆Hyp含量为53.26±4.13 vs 43.73±2.65 vs34.47±2.75；2周为45.98±2.32 vs 38.87±2.61 vs 29.86±2.46，DCM不同剂量亚组1周83.26±5.39vs 67.94±4.97vs 45.81±3.49；2周血浆Hyp含量分别为63.56±2.31vs 52.56±3.61 vs 39.45±4.07，两组自身对比大剂量亚组、2周时血浆Hyp含量最低，感染性休克组、DCM组患者1、2周血浆Hyp对比结果显示DCM组血浆Hyp浓度最低，差异明显，见表2。

表1 两组患者心功能比较（±s）

表1 两组患者心功能比较（±s）

注：与对照组相比＊P＜0.05为显著性意义

?

表2 组织Hyp含量变化（ug／mg，±s）

表2 组织Hyp含量变化（ug／mg，±s）

注：与对照组相比＊P＜0.05为显著性意义；＊＊P＜0.001为极显著性意义

DCM 1周 83.26±5.39 67.94±4.97＊45.81±3.49＊＊2周 63.56±2.31 52.56±3.61＊39.45±4.07＊＊

3 SOD含量变化 感染性休克组、DCM两组，不同剂量、不同时间血浆SOD浓度不一，自身对比显示应用大剂量、2周UTI血浆SOD含量最低，感染性休克组、DCM各剂量组患者1、2周血浆SOD对比结果显示DCM组血浆SOD浓度最低，差异明显，见表3。

表3 两组患者血浆SOD含量的比较（±s）

表3 两组患者血浆SOD含量的比较（±s）

注：与小剂量组相比＊P＜0.05为显著性意义

?

4 血浆BNP浓度变化 感染性休克组、DCM两组，不同剂量、不同时间血浆BNP浓度不一，自身对比显示大剂量、长时间应用UTI血浆BNP含量最低，感染性休克组、DCM各剂量组患者1、2周血浆BNP对比结果显示感染性休克组血浆BNP浓度最低，差异明显，见表4。

表4 两组患者血浆BNP含量的比较（±s）

表4 两组患者血浆BNP含量的比较（±s）

注：与小剂量组相比P＜0.05为显著性意义

?

讨 论

UTI心肌保护作用已得到多数学者肯定，在临床应用中观察到UTI临床疗效与使用剂量有关，但是否与其他因素有关目前尚不明确，本研究通过观察UTI在不同临床因素影响下，UTI心肌保护作用是否存在差异，探讨影响UTI疗效的临床因素，提高临床医师认识水平［3，4］。

本研究发现，感染性休克、DCM两种不同病因心功能不全，经UTI治疗后心脏超声心脏收缩舒张功能改善、血浆BNP、血浆SOD均明显下降，但BNP、血浆Hyp下降程度DCM优于感染性休克，而感染性休克组血浆SOD含量最低，从应用剂量、时间看，无论感染性休克组还是DCM组，大剂量、应用2周者血浆BNP、SOD及血浆Hyp指标变化最大，以上研究结果说明：大剂量、长疗程对心肌保护作用较小剂量、短疗程为好，且UTI对不同病因心衰心肌保护作用随观察角度不同，观察指标变化不同。可能原因有：①不同病因心衰，其病理生理机制侧重点不同，本研究中感染性休克患者心功能不全主要因重症感染致心肌损伤所致，而DCM则以脂质过氧化心肌损伤、心肌间质纤维化为主，而UTI干预心肌损伤重点也不一样，在感染性休克患者的UTI首先具有抗炎作用，抑制重症感染诱导氧自由基大量释放，故血浆SOD水平在感染性休克中含量最低。DCM存在心肌间质纤维化，UTI则可抑制心肌间质纤维化，故DCM组血浆Hyp浓度低于感染性休克组［5～7］。②应用时间长短是否影响UTI疗效，一直是临床困惑。本研究发现，无论感染性休克组还是DCM组，持续应用2周者，血浆BNP、SOD及Hyp浓度均与应用1周者有明显差异，而此种状态下各组心功能状态改善最为明显［8，9］。③本研究发现UTI应用剂量不同，血浆BNP、SOD及Hy浓度不同。两组自身相比，在本研究UTI所使用剂量范围内随UTI剂量增加，血浆BNP、SOD及Hyp浓度较中小剂量组均明显下降，说明大剂量UTI对心肌保护作用最强，且可能存在一定剂量依赖性关系，其原因可能与大剂量UTI能够更好抑制炎症、心肌间质纤维化、拮抗氧自由基对心肌损伤等有关［10～12］。

本研究证实UTI心肌保护作用与临床不同疾病状态、使用剂量、时间等因素有关，且临床疗效与其剂量关系在一定范围内存在一定剂量依赖性特点，作为心力衰竭药物治疗的辅助措施，值得在临床推广应用。本研究局限在于本研究所采用UTI剂量在临床是否可再加大剂量、使用疗程是否可以再延长？本研究对象系各种病因心衰，UTI疗效与疾病状态有关，在其他疾病状态下，如重症感染、大失血等情况下，UTI抗炎、稳定细胞膜作用是否还与剂量、应用时间等有关，目前尚需要继续研究［13，14］。

［1］Kazuhir o N，Shinhiro T，Atsuhir o S，etal.Effects of ulinastatin treat ment on the car diopul monar y bypass-induced hemodyna mic instability and pul monar y dysf unction［J］.Crit Care Med ，2006 ，34（5）：1351-1359.

［2］Bingyang J，Jinping L，Mingzheng L，etal.Effects of urinary protease inhibitor on infla mmatory response during on-pu mp cor onar y revascularisation.Effect of ulinastatin on inflammatory response［J］.J Cardiovasc Surg （Torino），2007 ，48（4）：497-504.

［3］Hay ward R，Hydock DS.Doxorubicin cardiotoxicity in the rat：an in vivo characterizat ion［J］.J Am Assoc Lab Ani m Sci，2007，46（4）：20-28.

［4］Shibata T，Yamamoto F，Suehiro S，etal.Effects of protease inhibitors on postischemic recovery of the heart［J］.Cardiovasc Drugs Ther，1997，11：547-552.

［5］王玉巧，陈永祥.UTI对体外循环术后肺损伤保护作用的临床分析［J］.陕西医学杂志，2008，12（37）：1620-1622.

［6］马波江，马红红，叶生明，等.缺血性心肌病50例临床分析［J］.陕西医学杂志，2007，36（11）：1520-1521.

［7］Cao ZL，Okazaki Y，Naito K，etal.Ulinastatin attenu-ates reperf usion injury in t he isolated blood-perf used rabbit heart［J］.Ann Thorac Sur g，2000，69：1121-1129.

［8］Pugia MJ，Lott JA.Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors［J］.Clin Chem Lab Med，2005，43（1）：11-17.

［9］Ki m SJ，Yoo KY，Jeong CW，etal.Urinary trypsin inhibitors affor d car dioprotective effects through activation of PI3 K-Akt and ERK signal transduction and inhibition of p38 MAPK and JNK［J］.Car diology，2009，114（4）：264-271.

［10］Bao P，Gao W，Li S，etal.Effect of pretreat ment with high-dose ulinastatin in preventing radiation-induced pulmonary injury in rats［J］.Eur J Phar macol，2009，603：114-116.

［11］Tanaka R，Fujita M，Tsuruta R，etal.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive generation of super oxide anion radical，systemic infla mmation，oxidative stress，and endothelial injur y in endotoxemic rats［J］.Infla mm Res，2010 ，59（8）：597-602.

［12］Koga Y，Fujita M，Tsuruta R，etal.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive superoxide anion radical generation in blood，oxidative stress，early inflammation，and endothelial injury in forebrain ische mia／reperf usion rats［J］.Neurol Res，2010 ，32（9）：925-931.

［13］王 伟，温 健，景桂霞，等.UTI对兔心肌缺血再灌注损伤p Hi的影响［J］.陕西医学杂志，2008，10（37）：1293-1295.

［14］Han JI.Urinar y tr ypsin inhibitor：miraculous medicine in many surgical situations［J］？Korean J Anesthesiol，2010，58（4）：325-328.