壳聚糖嫁接大环席夫碱的合成

袁泽利, 杨名惠, 吴 庆, 胡庆红, 张铭钦, 钟永科

(1. 遵义医学院 a. 药学院; b. 第一附属医院 检验科,贵州 遵义 563003)

壳聚糖(CTS)具有生物相容性、生物可降解性和多种生物活性，含CTS的药物也具有良好的抗癌、抗菌等药理活性[1，2]，而且对人体无毒、无害和无抗原性等特点，被认为是一种理想的生物医用高分子材料和聚合物载体药用辅料[3，4]。如果将多糖及其衍生物引入席夫碱及其金属配合物中，可望获得抗癌、抗菌活性好而毒性小的药物，为此大环席夫碱及其配合物的研究由于有着特殊的意义而备受关注[5，6]。

近年来，以天然材料作主体，功能药物分子作客体进行主-客体组装等化学嫁接工作得到了研究者们的极大关注[7]。其中，基于CTS分子结构中含有游离氨基和羟基进行化学修饰，引入多种功能基团或偶联上一些具有特殊性能的药物分子，从而实现降低药物在体内运转毒性或赋予其新的功能的化学修饰方法的研究正引起极大重视[8，9]。制备这些新的载药系统或医用材料通常应用加热搅拌等传统的方法，存在设备复杂、周期长、条件苛刻等一系列影响其扩大化生产的不良因素。超声波的空化现象伴随着许多效应，如机械效应、热效应、光效应和活化效应等，在有机反应和化工传质等过程中起着明显的效用[10，11]。我们[11]曾应用超声波技术简单、快速、温和地制得了含羟基功能基双氨基三唑硫醚大环化合物，但将超声波应用于CTS嫁接大环席夫碱的合成尚未见文献报道。

Scheme1

本文以5-溴水杨醛、1,2-二溴乙烷、邻苯二胺和CTS为原料，采用超声波催化法合成了CTS嫁接大环席夫碱(4, Scheme 1),其结构经1H NMR, FT-IR, MS和元素分析确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-2A型熔点仪;Bruker AV-500型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Varian 1000 FT-IR型红外光谱仪(KBr压片);MS HP-1100型质谱仪;Elementar Vario ELⅢ型元素分析仪;SG 7200 HPT型超声振荡仪。

水杨醛和1,2-二溴乙烷,化学纯;5-溴水杨醛(1)[12]和CTS(生化试剂,脱乙酰度>95%)1.0 g的DMF溶液[13]按文献方法制备;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 2的合成

在三口烧瓶中加入K2CO32.74 g(20 mmol), 1 3.98 g(20 mmol)和DMF 50 mL，开启超声波清洗器，设定功率200 W，于25 ℃超声至固体完全溶解，搅拌下缓慢滴加1,2-二溴乙烷 1.29 g(10 mmol)的DMF(10 mL)溶液(30 min内),超声反应50 min。过滤，滤饼用DMF和无水乙醇重结晶得浅棕色片状晶体2，收率83.7%, m.p.127 ℃～129 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 10.40(s, 2H, CHO), 7.65～6.38(m, 6H, ArH), 3.97(s, 4H, CH2); IRν: 3 105, 2 945, 2 876, 1 679, 1 596, 1 490, 1 248, 1 032, 756 cm-1; ESI-MSm/z: 426[M+-1]; Anal.calcd for C16H22O4Br2: C 44.89, H 2.83; found C 44.93, H 2.76。

(2)3的合成

在两口烧瓶中加入2 4.26 g(10 mmol)的无水乙醇(30 mL)溶液，缓慢滴加邻苯二胺1.08 g(10 mmol)的无水乙醇(10 mL)溶液(15 min内)，回流反应5 h。冷却，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得微黄色粉末3，收率63.1%, m.p.269 ℃～270 ℃;1H NMRδ: 9.96(s,2H,N=CH), 7.58～6.43(m, 10H, ArH), 3.99(s, 4H, CH2); IRν: 3 485, 3 098, 2 940, 2 878, 1 635, 1 595, 1 487, 1 250, 1 035, 768 cm-1; ESI-MSm/z: 497[M+-3]; Anal.calcd for C22H16N2O2Br2: C 44.89, H 2.83; found C 44.93, H 2.76。

(3)4的合成

常规方法: 在反应瓶中加入CTS 1.0 g的DMF溶液和K2CO32 mmol,搅拌使其完全溶解;滴加3 1 mmol的甲醇(50 mL)溶液，氮气保护下，于80 ℃反应24 h。在索式提取仪中用甲醇提取6 h，过滤，滤饼用甲醇洗涤至滤液无色，于60 ℃真空干燥得浅黄色块状固体4，产率42.6%(以3计算); IRν: 3 560, 3 468, 3 110, 2 878, 1 638, 1 596, 1 495, 1 265, 1 155, 1 030, 755 cm-1。

超声合成: 在反应瓶中加入CTS 1.0 g的DMF溶液和K2CO32 mmol,开启超声波清洗器，设定功率200 W，于50 ℃超声至固体完全溶解;滴加3 1 mmol，滴毕，超声反应3 h。后处理同上制得浅黄色块状固体4，产率64.3%(以3计算);1H NMRδ: 11.0(s, OH in CTS), 10.0(s, N=CH), 6.5～7.6(m, ArH), 5,0(s, NH2in CTS), 4.0(s, OCH2), 1.2～2.5(m, CH2, CH3in CTS); IRν: 3 565, 3 475, 2 898, 1 635, 1 595, 1 487, 1 263, 1 160, 1 035, 765 cm-1。

2 结果与讨论

IR分析结果表明，4除了位于1 635 cm-1处的席夫碱特征振动吸收峰(C=N)和1 595 cm-1, 1 487 cm-1处的苯环C=C等吸收峰外，新出现了3 560 cm-1, 3 475 cm-1和1 155 cm-1处的中等强度宽峰为CTS的-OH, -NH2和C-O-C峰[14]。结合4的1H NMR分析，证明CTS与3嫁接成功。

由3合成4，常规方法搅拌下于80 ℃反应24 h左右，产率只有42.6%；而采用超声波催化，于50 ℃超声波辐射3 h即可完成反应，产率64.3%。显而易见，与常规方法比较，超声波催化法具有反应时间短、条件温和、产率高等优点。

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