新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物的合成

张改红， 薛国喜

(郑州轻工业学院 食品与生物工程学院，河南 郑州 450002)

氮芥类药物是最早使用的抗肿瘤药之一，属生物烷化剂，作用靶点是DNA。N,N-二(2-氯乙基)胺基是抗肿瘤活性的功能基，将酰胺引入氮芥中制得酰胺氮芥，可降低氮芥类药物的毒性。磷酰胺氮芥类衍生物广泛应用于临床(如环磷酰胺、异环磷酰胺等[1])，作为药效基团已被广泛研究[2～7]，如Borch等[4]合成的吲哚醌磷酰胺氮芥衍生物作为针对人醌氧化还原酶的前药；Hu等[4,5]也对磷酰胺氮芥进行了较多研究。

磺胺类衍生物具有抗癌、杀菌等多种生理活性[8～10]，近年来开发的很多抗肿瘤药物中都含有磺酰胺基, 如E7010[11]， E7070[12]等；而氮芥又是一种无结构专一性的抗肿瘤基团，无论是游离的还是与各种母体相连，都具有抗肿瘤作用[13]。

根据构效原理，本文以磷酰胺氮芥为药效基团，对甲苯磺酰胺为载体，通过乙二胺的连接方式，设计并合成了14个新型含磺酰基的磷酰胺氮芥衍生物(5a～5n, Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。

在5a～5n的分子结构中，烷基化部分[双-(2-氯乙氨基)]以磷酰胺的弱碱型结构存在，预期可降低毒性；磺胺类载体部分具有一定的生理活性，预期可增加活性和选择性。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Varian AS400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂， TMS为内标，85%H3PO4为31P NMR外标)；EQUINOX 55型红外光谱仪(KBr压片)；Yanaco CHN Corder MT3型元素自动分析仪。

CompabcdefghRH2-Me4-Me2-Cl3-Cl4-Cl2,4-Cl22,6-Cl2CompijklmnR2,3,4,5,6-Cl52-Br3-Br4-Br2-NO24-NO2

Scheme1

1[14]， 2[15]和4[16]按文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯，其中溶剂使用前经纯化处理，三氯氧磷和二氯亚砜用前经蒸馏、无水干燥处理。

1．2 合成

(1) 3的合成(以3a为例)

在带氯化钙干燥管的反应瓶中加入23.0 g(11.6 mmol)和苯酚(Ⅰa)1.06 g(11.6 mmol)和无水苯20 mL，搅拌下于室温缓慢滴加混合溶剂[Et3N 1.24 g(12.3 mmol)+苯10 mL](40 min)，回流反应3.5 h。于室温放置数小时，析出盐酸盐沉淀，抽滤，滤饼用苯(2×5 mL)洗涤,合并滤液与洗涤液，蒸除溶剂后经硅胶快速柱层析[洗脱剂：A=V(乙醚) ∶V(石油醚)=1．0 ∶4.5]纯化，收集Rf= 0.23(TLC，展开剂：A=1 ∶3)组分，浓缩得浅黄色油状液体3a2.65 g，收率72%[80%, b.p.(167～169) ℃/26.6 Pa[15]]。

用类似方法合成淡黄色油状物3b～3n。

(2)5的合成(以5a为例)

在反应瓶中加入42.15 g(10 mmol)和苯25 mL，搅拌下加热使其完全溶解;滴加混合溶液[3a3.16 g(10 mmol)+Et3N 1.2 g(12 mmol)+THF 15 mL]，滴毕，于室温反应10 h。过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]纯化得白色固体5a3.27 g，收率66%。

用类似方法合成白色固体5b～5n。

2 结果与讨论

2．1 表征

5a～5n的实验结果和31P NMR数据见表1，1H NMR和13C NMR数据见表2。从1H NMR谱图可以看到氮芥磷酸基团中的4个亚甲基质子(d-H)在3.38～3.74出现一组特征吸收峰。磺酰胺的两个亚甲基质子(b-H)的吸收峰出现在2.97～3.22，为一组多重峰；两个氮原子质子的吸收，一个出现在5.60～6.21，归属NaH，另一个出现在1.70～1.82，归属NcH。这是由于SO2的吸电子能力较P(O)强，所以NaH处于更强的去屏蔽区，化学位移较大。但并不是两个活泼H总同时出现，有时只出现一个。苯环质子吸收出现在7.01～8.18,符合取代苯环的一般规律。

从5的31P NMR谱图可以看到磷原子的吸收峰出现在13.6～16.2，且均为一单峰，没有裂分。从13C NMR谱上可以明显的看到两个区域，脂肪区和芳香区。芳环上的部分碳由于受到取代基的影响，化学位移高达150，且季碳的峰明显要小一些。

表 1 5a～5n的实验结果和31P NMR数据Table 1 Experimental results and 31P NMR data of 5a～5n

表 2 5a～5n的NMR数据Table 2 NMR data of 5a～5n

续表2

2．2 合成

合成5时，4与3在室温条件下反应过夜即可制得5。该方法操作简便、步骤少、收率较好。我们曾尝试其它的反应顺序，如4先与三氯氧磷反应后再引入其它基团，结果发现即使在冰盐浴条件下效果依然不好，可能是由于三氯氧磷活性太高，产物非常复杂。后又拟采用4先与2反应，再与各种取代苯酚反应，结果发现后一步反应很难进行。另外，对缚酸剂进行筛选,实验结果表明Et3N 优于吡啶、NaHCO3和NaOH。 NaOH碱性太强，产物非常复杂且难于分离；使用Et3N作为缚酸剂，副产物少，收率较高，后处理简单。从5的收率可以看出3的结构对产率的影响，取代基R越多，空间位阻越大，收率越低。

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