16β-唑取代-3β-羟基-5α-雄甾-17-酮的绿色合成

柯贤炳， 潘 腾， 吴 杰， 杨明利

(武汉生物工程学院 制药工程系，湖北 武汉 430415)

甾体唑是将唑单元引入甾环形成的一类化合物，具有抑制5α-还原酶和CYP45017α酶的作用[1～3]，有望成为抗前列腺、抗乳腺癌的药物。在甾环16β-位引入不同的含氮杂环是甾类肌松药设计的重要合成策略[4]。因此，探索在甾环16β-位引入唑单元的合成方法，将为设计和发现上述一些潜在的活性化合物提供有效的制备基础。

甾体唑类化合物的合成方法很少见诸报道。在普通含唑化合物的合成中，通过卤代物引入唑是常用的方法。该法通常使用DMF， DMSO或乙腈等强极性的非质子型有机溶剂，同时加碳酸钾或氢化钠等碱性物质催化反应,但产率普遍较低[5～7]，且不易分离纯化。

无溶剂合成在多种化学反应中表现出高选择性和高转化率[8，9]，为现代绿色合成的重要方法之一。药物合成中的绿色介质不仅可以为药品生产中废物处理带来好处，更为人类药品健康提供重要的保障。

本文以表雄酮(1)为原料，先进行16-位溴代，再与ArH(Ⅰa～Ⅰe)在无溶剂熔融条件下进行亲核取代反应，合成了5个新型的16β-唑取代-3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(3a～3e， Scheme 1)，其结构经1H NMR和13C NMR表征。3β-羟基-16β-咪唑-5α-雄甾-17-酮(3a)的绝对构型经X-射线单晶衍射证实其16β-构型。

Scheme1

该方法具有反应时间短、产率高、操作简单等优点，为环境友好型绿色反应。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

XT-4型数字显微熔点仪(温度未校正)；Bruker DPX 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Bruker SMART APEX-CCD型X-射线单晶衍射仪。

柱层析硅胶，青岛海洋化工厂；甲醇，化学纯，用前经干燥处理；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 合成

(1) 3β-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮(2)的合成

在反应瓶中加入11.00 g(3.44 mmol)和干燥甲醇35 mL，搅拌使其溶解；分批加入溴化铜2.48 g(11.01 mmol)，保持干燥回流反应12 h(TLC跟踪)。冷却至室温，过滤，滤液真空浓缩，残余物用水洗涤，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得白色固体21.19 g，收率94%， m.p.164 ℃～165 ℃(162 ℃～166 ℃[10])。

(2)3的合成通法

在反应瓶中加入23.71 g(10 mmol)， Ⅰa～Ⅰe50 mmol和碳酸钾0.69 g(5 mmol)，搅拌下于130 ℃(熔融状态)反应至终点。冷却至室温，加水10 mL，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得3a～3e。 3的实验结果见表1，表征数据见表2。

表1 合成3的实验结果*Table 1 Experimental results of synthesizing 3

*3d反应温度165 ℃，其余均为130 ℃

2 结果与讨论

2．1 3的构型

为了进一步确定3的16-位绝对构型，将单晶3a(0.20 mm×0.10 mm×0.10 mm)置单晶衍射仪上，于(298±2) K，用石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.710 73 Å)辐射，收集1.76°≤θ≤25.99°数据，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得氢及其他非氢原子的位置，并对F2用全矩阵最小二乘法进行精修。

晶体结构数据表明3a的分子式为C22H32N2O2，分子量为356.50，属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数a=0.798 6 nm，b=1.113 7 nm，c=1.175 3 nm，α=γ=90°，β=100.915°，R1=0.052 6，wR2=0.127 7。晶体结构数据存于英国剑桥数据中心，CCDC号为893128。

3a的分子结构见图1。由图1可见，3的绝对构型为16β-构型。该构型与文献[4]报道的16-氮杂环取代产物一致，是预期的理想构型。

表2 3的NMR数据Table 2 NMR data of 3

图1 3a的分子结构Figure 1 Molecular structure of 3a

2．2 合成3的反应条件优化

(1) 无溶剂下的熔融反应

熔融状态有利于克服无溶剂条件下物料混合不均匀的缺点[11]。实验发现，对于Ⅰa和Ⅰb两种低熔点的杂环唑，当反应温度仅仅略高于唑的熔点时，反应效果并非最佳。在不同熔融温度下Ⅰa， Ⅰb与2反应，温度较高时，收率也较高(见表3)。这可能与反应的能垒有一定关系，在较高温度下，溴更容易离去而唑的取代反应也更容易发生。

表3 熔融温度对3a和3b收率的影响*Table 3 Effect of the molte temperature on yield of 3a and 3b

*反应条件同1．2(2)

(2) 与溶剂加热反应的比较

以合成3a例，考察传统溶剂加热法与无溶剂熔融法对收率的影响，结果见表4。由表4可见，在无溶剂条件下合成3a具有反应时间短、收率高等优点。无溶剂熔融法的收率优势从实验现象上看，与副产物生成较少有一定关系。

表4 溶剂加热对3a收率的影响*Table 4 Effect of solvent heating on yield of 3a

*溶剂用量60 mL,其余反应条件同1.2(2)

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