盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆及对IGF-1影响的临床研究

高重阳

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指有缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征［1］，是仅次于阿尔茨海默病导致老年人痴呆的最常见病因。脑内胆碱能功能异常是VD发病的主要原因之一，同时脑内广泛存在的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)作为一种非选择性的神经营养因子在改善认知功能障碍方面具有重要作用，目前对于VD患者IGF-1水平变化方面的研究资料相对较少，同时对干预VD患者IGF-1水平变化影响的药物研究资料也不多。我们使用胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐治疗血管性痴呆患者，对其疗效进行了观察，并观察治疗前后患者IGF-1水平变化，以了解该药对IGF-1的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年7月～2010年7月期间我院神经内科门诊及病房就诊的血管性痴呆患者98例，随机分成治疗组51例和对照组各47例。其中治疗组男28例，女23例，年龄56～84岁，平均64.3±8.2岁，对照组男25例，女22例，年龄54～85岁，平均65.1±8.4岁。以上患者诊断均符合中华医学会神经病学分会制定的《血管性痴呆诊断标准草案》中的诊断标准［2］。排除因头部损伤、阿尔茨海默病、脑炎病史或能引起痴呆的其他疾病导致的痴呆;抑郁症或其它精神障碍者;严重的神经功能缺损者;合并严重心、肺、肾功能障碍者。两组患者在性别、年龄、痴呆程度等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。另选同期在我院健康体检相应年龄段的健康者38例为正常对照组。

1.2 治疗方法 对照组根据患者合并疾病情况给予控制血压、血糖、降脂、抗血小板聚集、改善脑循环等治疗，治疗组在对照组的治疗基础给予盐酸多奈哌齐5mg/d。两组均i治12w。

1.3 实验室检测 观察组和对照组均于治疗前1d和治疗后次日抽取静脉血2ml留取标本，正常对照组1次抽取标本检验。采用酶联免疫吸附双抗夹心试验测定IGF-1的含量，操作步骤严格按说明书进行。试剂盒由北京科美生物技术有限公司提供。并监测血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂及心电图。

1.4 疗效评定 分别于治疗前和治疗后12w对所有VD患者采用简易精神状态量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)和痴呆程度量表(CDR)进行认知能力，日常生活能力和痴呆程度进行评价。依据MMSE评分的增高率进行疗效判定，显效:增高率＞20%;有效:增高率12% ～19%;无效:增高率＜12%。MMSE增高率=(治疗后分-治疗前分)/治疗前分×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件对资料进行统计分析。计量资料以χ±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05被认为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后MMSE、ADL、CDR评分比较 治疗组治疗后MMSE评分明显升高，ADL和CDR评分明显下降，与治疗前比较差异均具有统计学意义(P ＜0.01)。治疗后治疗组 MMSE、ADL、CDR评分均优于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后MMSE、ADL、CDR评分比较

2.3 各组不同时期IGF-1水平比较 治疗组和对照组治疗前IGF-1水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但均明显低于正常对照组，差异具均有统计学意义(P＜0.01)。治疗后治疗组IGF-1水平明显升高，与对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 各组不同时期IGF-1水平比较(pg/L)

3 讨论

VD 是在广泛动脉硬化基础上全脑血流量下降，脑实质多发小灶性缺血改变和特定皮质神经传导功能缺失的结果，临床以记忆力、计算力、注意力及执行功能等方面的智能衰退为主要表现。乙酰胆碱存在于神经突触之间，是脑内一种十分重要的神经递质。大脑内的乙酰胆碱主要与记忆、学习等认知功能有关，而当其水平下降时可能会引起记忆等方面的认知功能减退，因此它对大脑的记忆及思维功能起着重要作用［3］。目前有研究表明VD患者发生认知功能障碍可能是脑内的胆碱能神经纤维束分别投射至大脑皮质杏仁核通路上发生脑损伤，从而阻断胆碱能神经传导，使海马、颞叶、额叶等认知功能相关区域的乙酰胆碱活性下降，造成相关区域的乙酰胆碱递质浓度水平下降所致［4］。

盐酸多奈哌齐是一种高选择性、非竞争性、可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其活性持续时间长且没有外周作用，能够提高中枢神经系统，特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度，从而改善痴呆患者的认知功能［5］。同时，它还可激活N受体抑制谷氨酸神经毒性，减轻自由基对脑神经细胞的损害，增加全脑血流量，达到保护脑细胞、促进脑功能恢复作用［6］。本研究将盐酸多奈哌齐用于治疗VD上，发现治疗后治疗组MMSE、ADL|和CDR评分均优于同期对照组(P＜0.05)，可有效改善认知功能障碍和日常生活能力，具体表现为患者记忆力、计算力、语言、运用能力的提高。

胰岛素样生长因子-1(IGF-1)作为一种非选择性的神经营养因子，在中枢神经系统中分布广泛，其在神经系统的增殖、分化和神经功能的调控方面具有重要的作用［7］。目前大量研究证实IGF-1主要通过促进海马 CA1区兴奋性突触传递［8，9］以及海马的血管［10］和神经再生［11］，从而在认知功能中发挥重要作用。本研究观察了VD患者治疗前后IGF-1水平变化规律，其结果发现治疗组和对照组治疗前IGF-1水平均明显低于正常对照组(P＜0.01)。治疗后治疗组IGF-1水平明显升高，且高于对照组水平(P＜0.05)。说明IGF-1含量的动态变化与VD密切相关，同时也提示盐酸多奈哌齐可提高VD患者IGF-1水平来改善认知功能。国外研究就曾发现多奈哌齐可能通过激活感觉神经元从而促进大鼠海马IGF-1的表达，进而改善认知功能，而这些作用可能是不依赖于其胆碱酯酶抑制剂活性的［12］。

综上所述，盐酸多奈哌齐能够显著改善血管性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，并能提升VD患者IGF-1水平，提示通过积极手段提升IGF-1水平对于VD的预防和治疗有着重要意义。

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