肝－门静脉热灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察

刘忠和，熊小平，王于梅(重庆市黔江中心医院消化内科，重庆 409000)

原发性肝癌(hepatocellular carcinoma)在我国是一种发病率极高的疾病，因早期症状隐匿，大多数患者确诊时已是中晚期，常失去手术机会。目前，经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatherter arterial chemoembolization，TACE)联合门静脉化疗治疗中晚期肝癌有较好的疗效［1］，但疗效仍有限，近年研究表明，经动脉热灌注治疗能有效控制肝癌进展。因此，本研究拟采用肝－门静脉联合热灌注栓塞治疗中晚期肝癌，评估疗效并观察不良反应，以了解该项治疗对中晚期肝癌的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005年10月—2010年12月重庆市黔江中心医院临床确诊为原发性肝癌167例患者，其中男性98例、女性79例，年龄28～75岁。纳入标准:Karnofsky(KPS)评分≥70分;肝功能分级为Child－Pugh A级或B级;局部肿瘤情况:单个肿瘤病灶直径＜9.0 cm;数目＜4个的多个肿瘤病灶，直径＜6.0 cm;无明显骨髓抑制和肾损害;所有患者均获知情同意。排除标准:肝功能分级为Child－Pugh C级;明确有肝外转移和(或)远处转移;合并其他严重的内科疾病无法完成治疗计划。将入组患者以随机抽样法分为观察组52例(采用肝－门静脉热灌注栓塞治疗)，对照组57例(采用肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇注射治疗)，一般化疗组58例(仅予一般化学药治疗)。3组患者年龄、性别、Child分级、甲胎蛋白(AFP)值、肿瘤大小、ALT值比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

观察组采用Seldinger方法在平板血管数字减影(DSA)引导下行股动脉穿刺插管，常规行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，了解肿瘤的供血特点。根据肿瘤大小、部位分别选择肝固有动脉、肝左右动脉及分支。化疗药为顺铂(CDDP)40～60 mg，丝裂霉素(MMC)10 ～14 mg，氟尿嘧啶(5－Fu)750 mg，阿霉素(ADM)20～30 mg。将化疗药分别以250～500 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后，加热至55～58℃，将肿瘤介入热疗机伺服系统热液输出接头牢固接在导管尾端，以3 mL·min－1流速灌注，确保进入体内温度控制在41～43℃。化疗药注射完毕后透视下缓慢注入超液化碘油乳剂10～20 mL。将导管置入脾动脉，于脾动脉注入 CDDP 20 ～40 mg、MMC 6 ～8 mg、5－Fu 250 mg、ADM 10～20 mg。术后行保肝治疗及对症处理。1个月后进行常规CT检查，据肝功能及碘油沉积情况、肿瘤变化情况决定是否重复介入治疗。可每月1次、重复2～3次治疗。对照组则采用肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇注射治疗(具体方法参考文献［2］)。一般化疗组则给予静脉注射化学药治疗。治疗结束后随访3个月。

1.3 疗效评估

根据2000年修订后的RECIST肿瘤疗效评价标准来判断疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial re－sponse，PR)、稳 定 (stable disease，SD)和 疾 病 进 展(progressive disease，PD)4 个等级，将 CR、RR、SD 归为有效，PD则认为无效［3］。治疗前及治疗1个月后，所有患者均检查血AFP，以了解患者治疗前后及3组间治疗效果。采用放射免疫法测定AFP浓度，正常测定值＜10 ng·dL－1。

1.4 统计学处理

全部资料使用SPSS 11.0软件处理，计数资料采用均数±标准差()表示，用t检验及SNK法，计量资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况

全部167例患者治疗3个月后，观察组失访1例，对照组失访2例，一般化疗组失访2例，共失访5例;观察组死亡3例，对照组死亡4例，一般化疗组死亡6例，共死亡13例，死亡者计为无效。

2.2 疗效观察

观察组患者治疗前后肿瘤直径大小比较，无显著差异［(5.3±0.64)cm vs.(2.75±0.83)cm，P＜0.01］。观察组有效率为70.6%，对照组有效率为58.2%，一般化疗组有效率为23.2%，3组比较有明显差异(χ2=26.19，P ＜0.01);两两比较，观察组与对照组无明显差异，而观察组、对照组与一般化疗组比较，均有明显差异，见表1。

表1 3组患者疗效比较(例)Tab 1 Comparison of curative efficacy among 3 groups(cases)

2.3 AFP检测情况

治疗后，观察组患者AFP明显下降，治疗前后比较有显著差异［(924.28 ± 46.78)ng·mL－1vs.(136.77 ± 39.56)ng·mL－1，P ＜0.01］。1个月后复查血 AFP，3组患者血 AFP均有不同程度下降，3组间比较有显著差异［(126.77±39.56)ng·mL－1vs.(214.77 ± 43.91)ng·mL－1vs.(427.39 ± 51.73)ng·mL－1，P ＜0.01);两两比较，均有显著差异。

2.4 不良反应情况

所有患者均出现发热，体温为37.5～38.5℃，多自行好转，少数患者退热处理后好转;血象及肝功能指标出现不同程度升高，多不需特殊处理。仅1例患者治疗后4 d因上消化道大出血死亡，其余患者均未出现肝脏出血、胆汁瘘、肝衰竭、气胸等严重并发症。观察组及对照组患者均有不同程度的肝区疼痛或上腹部不适，肝区疼痛在深呼吸或咳嗽时加重，大多能忍受，对症处理后或3～5 d自行缓解，2组比较无明显差异。肝动脉介入热灌注化疗栓塞主要不良反应为不同程度的发热、恶心、呕吐、肝区疼痛、血象及肝功能指标升高，对症处理后均好转，无1例出现肝功能严重异常而影响下步治疗。

3 讨论

中晚期原发性肝癌一般均采用非手术治疗，而介入治疗为目前较为重要的治疗。有研究表明原发性肝癌的肿瘤组织细胞存在肝动脉与门静脉的双重血供，故在行TACE治疗术后，门静脉供血常成为肿瘤细胞残存与复发的根源［4］。因此，对肝肿瘤行肝动脉与门静脉联合栓塞双途径治疗可起到阻断双重血供作用，提高治疗肝肿瘤的疗效;并促使肿瘤组织直接暴露于抗肿瘤药高浓度环境中，对肿瘤可直接治疗，对肿瘤复发也有作用。TACE不但可直接杀伤肿瘤细胞，还可使肿瘤内部纤维间隔崩解，使瘤内组织疏松和易形成包膜等，体内外实验和临床应用均证实，热疗可促进肿瘤坏死，加速其死亡。热化疗可使肿瘤区域的温度比周围正常组织高5～10℃，从而增强对各期肿瘤细胞的杀伤效果。在42～45℃时，热疗与化疗叠加作用，可增加化疗药的膜通透性，促进化疗药在作用部位的反应和细胞内移行及增加耐药细胞的敏感性，增强化疗药的作用;并可减缓肿瘤细胞对化疗药损害的修复［5，6］。热化疗栓塞法则可通过热效应、化学效应、栓塞效应三者叠加作用，从而提高疗效。宫卫东等［7］对兔肝癌模型分别采用常规介入化疗与热灌注治疗后发现，热灌注化疗能有效杀灭肿瘤而对正常组织无明显影响，且疗效优于单纯化疗组。

肝癌的疗效判断通常采用肿瘤直径大小的测定来评判，最常见的方法为2000年修订后RECIST肿瘤疗效评价标准。AFP是最为突出的肝癌标志物，AFP升高被作为肝癌亚临床复发及转移的指标，具有能反映病情和疗效的重要特点。TACE术前、术后AFP减少的数值与生存期有关，可作为判断介入治疗后疗效的指标［8］。

本研究对167例原发性肝癌患者分别采用常规介入化疗栓塞加经皮无水乙醇注入术(对照组)、热灌注化疗栓塞(观察组)和一般化疗干预(一般化疗组)。结果显示，观察组治疗前后肿瘤明显缩小，提示肿瘤细胞生长得到有效抑制，且部分肿瘤细胞坏死，治疗有效。观察组及对照组疗效差异不明显，不良反应也无明显差异。但与一般化疗组相比，均有明显差异。同时，治疗后观察组患者AFP明显下降，治疗前后比较有显著差异。1个月后复查血AFP，3组患者血AFP较治疗前均有不同程度下降;治疗后3组AFP值比较，有明显差异;两两比较，均有显著差异，观察组明显优于其他2组。经皮无水乙醇注射治疗操作较复杂，且需多次穿刺，给患者带来更多痛苦。热灌注化疗在介入治疗的同时就能完成所有操作，相对比较能为患者所接受。虽然二者在治疗肿瘤疗效方面无明显差异，但在血清AFP检测上发现，热灌注疗法明显明优于前者，提示其可能有助于提高长期生存期，更宜广泛开展。但我们也注意到，这2种治疗方法在一定程度上能有效控制肿瘤细胞生长，并杀死肿瘤细胞，但不能完全根除肿瘤细胞，其疗效有限。本次研究随访时间较短，故需进一步研究以明确这些治疗对肿瘤患者长期生存情况的影响。

［1］Kamada K，Kitamoto M，Aikata H，et al.Combination of transcatheter arterial chemo－embolization using cisplatin lipiodol suspension and percutaneous ethanol injection for treatment ofadvanced small hepatocelularca rcinoma［J］.Am J Surg，2002，184(3):284－290.

［2］刘忠和，龚 明.肝动脉化疗栓塞联合无水乙醇注射治疗中晚期肝癌的近期临床疗效观察［J］.重庆医学，2007，36(8):733－736.

［3］夏 锋.晚期肝癌的治疗策略和疗效标准［J］.肝胆外科杂志，2010，2(18):6－9.

［4］Matsumoto M，Toyama Y，Ishikawa M，et al.Increased signalintensity of the spinal cord onmagnetic resonance images in cervi－cal compressivemyelopathy［J］.Spine(Phila Pa 1976)，2000，15(25):677－682.

［5］李亭山，贾 锋，赵 艳，等.射频消融联合肝动脉热灌注化疗栓塞治疗难以手术切除的原发性肝癌18例［J］.肿瘤学杂志，2010，17(3):232－233.

［6］Roca C，Primol L，Valdembri D，et al.Hyperthermia inhibits angiogenesis by a plasminogen activator inhibitor 1－dependent mechanism［J］.Cancer Res，2003，63(7):1500－1507.

［7］宫卫东，李亚洲，王 珩，等.介入性灌注化疗与热灌注化疗对兔VX2肝癌模型的作用比较研究［J］.介入放射学杂志，2010，19(3):208－210.

［8］曾颖玲，毛惠南.血清AFP、AKP和GGT在肝癌化疗栓塞后的改变与预后的关系［J］.中国热带医学，2011，11(11):1389－1390.