盐酸曲美他嗪缓释片的处方工艺筛选

李 林

湖北省襄阳市中医医院药学部，湖北襄阳 441000

盐酸曲美他嗪缓释片的处方工艺筛选

李 林

湖北省襄阳市中医医院药学部，湖北襄阳 441000

目的 筛选盐酸曲美他嗪缓释片的处方工艺。 方法 比较干法制粒、粉末直压和湿法制粒3种不同制备方法以及黏合剂的种类和用量，并对处方进行优化。结果 湿法制粒效果好，黏合剂选用PVPK30，优化后的处方选用处方五。结论 优化的处方在筛选的工艺条件下与市售产品溶出行为一致，可用于临床患者。

盐酸曲美他嗪；缓释片；处方工艺筛选

心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中较为常见的类型，是冠心病的一个重要临床症状。其发生原因一般认为是由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄，心肌血液供应不足，造成心肌需氧与供氧质检的平衡失调。心绞痛的传统治疗药物主要有硝酸酯类、β-受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。新一类代谢性药物以曲美他嗪（Trimetazidine-Vasorel，TMZ）为代表，在国外已证实可在心肌细胞水平抗缺血而不产生血流动力学影响。曲美他嗪的作用机制是通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定[1-2]。盐酸曲美他嗪不影响冠脉血流，无肾上腺素β2受体阻滞剂减弱心肌力等作用，无硝酸酯类的不良反应，安全可靠，耐受性好，可单独作为心绞痛的一线治疗药物[3-4]。

目前临床上常用的曲美他嗪制剂为普通片，患者每天通常需服药3次，服用不方便，血浆浓度波动大，不能确保药物保持疗效和避免外周血管扩张的不良反应。缓释制剂给药间隔时间较普通制剂长，能提高用药的安全性、有效性及患者的依从性，国内目前尚未有盐酸曲美他嗪缓释片制剂工艺的报道。本研究将盐酸曲美他嗪制成缓释片，比较了干法制粒、粉末直压和湿法制粒3种不同制备方法，以及黏合剂的种类与用量，筛选其工艺条件，并对处方进行了优化。

1 仪器与试药

LGJ-160型干法制粒机（宁波华拳机械有限公司），HSL2-6型湿法混合制粒机（北京航空制造工程研究所）。电热干燥箱（FDX5059301016），F930G0T-C多功能药用试验机（上海辰环机械制造有限公司），脆碎度检测仪（FT-2000AE，天津市天大天发科技有限公司），智能硬度测定仪（YD-20，天津市天大天发科技有限公司），旋转式压片机（ZP-19A，北京国药龙立科技有限公司），包衣机（BX4-00，江苏金属制品厂），溶出仪（ZRS-8G，天津市天大天发科技有限公司），紫外分析仪（天津市天大天发科技有限公司）。

2 方法与结果

2.1 考察因素与指标

根据所制得颗粒的流动性、压片情况、片子质量以及最终成品与市售品的溶出曲线的对比，筛选该品种的处方工艺。

2.2 干法制粒、粉末直压与湿法制粒的比较

根据文献报道[5]和缓释骨架常用的辅料，本研究初步拟定了一个处方（1 000片）：盐酸曲美他嗪35 g，磷酸氢钙85 g，羟丙甲纤维素（型号：K4M）80 g，二氧化硅2 g，硬脂酸镁2 g。

干法制粒：设置送料螺杆转速为18 r/min，挤压轮转速14 r/min，挤压轮压力3.5 MPa。将盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素（K4M）混合均匀，经干法制粒机制粒后，加入二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片。

直接压片：将原辅料均过60目筛后，混合均匀直接压片。

湿法制粒：设置湿法制粒机的搅拌速度为500 r/min，将盐酸曲美他嗪、磷酸氢钙、羟丙甲纤维素（K4M）置于湿法制粒机中混合3 min，加入一定量60℃的纯化水，制粒，过18目筛，挤粒，并于55℃烘箱中烘3 h，使得水分达到1%～3%，并过24目筛，整粒，压片。

采用3种制粒方法所制得颗粒及压片效果，见表1。

由表1结果可见，干法制粒根据压片情况判定该法容易裂片，而直压法制得的颗粒流动性差，不易压片，最终笔者选择了湿法制粒。

表1 3种制粒方法的结果比较

表2 粘合剂的筛选

表3 盐酸曲美他嗪缓释片处方优化

2.3 湿法制粒处方的初步筛选

对照药品：盐酸曲美他嗪（Trimetazidine hydrochloride，商品名“万爽力”），由法国施维雅药厂生产，批号：887184。

自制样品：根据初步拟定的处方，重新筛选黏合剂的种类，设计了3个处方，根据片子性能以及包衣溶出度的考察结果，最后选用PVPK30作为黏合剂。见表2。

释放度的测定方法：参考盐酸曲美他嗪的进口注册标准JX20020188中的方法，具体为取本品，照释放度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩD第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以0.05 moL/L、pH值为6.8的磷酸盐缓冲液（称取磷酸二氢钾27.22 g和氢氧化钠3.584 g，加水溶解并用水稀释至4 L，并用85%磷酸或1 moL/L的氢氧化钠调pH至6.8左右）500 mL为溶剂，转速 50 r/min，依法操作，在1、2、8 h取10 mL溶液滤过，并及时补充10 mL，取续滤液作为供试品溶液。另取盐酸曲美他嗪对照品，用释放介质溶液溶解并稀释成约70 μg/mL，作为对照品溶液。用紫外分光光度法在232 nm处测定吸光度，再计算每片在不同时间的释放量，每片应在1、2、8 h的释放量分别为 25%～45%、43%～63%和80%以上。

2.4 盐酸曲美他嗪缓释片处方的优化

根据溶出度的初步筛选，笔者最终选择用PVPK30作为黏合剂，但是上述处方所制得包衣片与市售样品进行比较，溶出度的相似因子f未能达到50%以上，因此为了改良处方，笔者又进行了以下试验。试验设计方案见表3。

根据溶出度的范围以及最后与市售品的接近程度，笔者选定处方五作为优化后的处方，即盐酸曲美他嗪35 g，磷酸氢钙 80 g，HPMC-K4M 75 g，8%PVPK30 70 g，二氧化硅 2 g，硬脂酸镁2 g。用相似因子计算软件算出处方五与市售品的f=74.72，即在f=50～100范围之内，说明处方五与市售品在pH值为6.8的磷酸盐缓冲液的溶出行为一致。

3 讨论

为了使给药间隔时间较普通制剂有所延长，提高用药的安全性、有效性及患者的依从性，笔者将盐酸曲美他嗪处方制成缓释片，通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现，结果表明该法给药方便，作用持久，疗效稳定，毒副作用小，且与市售品溶出行为一致，可满足临床患者需求。

[1]何阿妮.盐酸曲美他嗪治疗缺血性心肌病心力衰竭临床疗效观察[J].山西医药杂志，2010，39（5）：468-469.

[2]李蒙.盐酸曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛的疗效观察[J].临床合理用药，2009，2（12）：51.

[3]张海燕，张爱荣，白斌艳，等.盐酸曲美他嗪胶囊生物等效性研究[J].山西医科大学学报，2009，40（6）：519-521.

[4]李玲珺，马鹏程，曹玉萍，等.盐酸曲美他嗪健康人中的药动学和生物等效性评价[J].中国药师，2009，12（2）：156-159.

[5]贝庆生.口服控制释放的曲美他嗪药物组合物：中国，CN1931143A[P].2007-03-21.

Screening of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets

LI Lin
Department of Pharmacy,Chinese Medicine Hospital of Xiangyang City,Hubei Province,Xiangyang 441000,China

Objective To screen of formulation and technology of Trimetazidine hydrochloride Sustained-release Tablets.Methods Three different preparation methods as dry granulation,compression and wet granulation were compared.Types and dosage of cement were tested,and the formulation was optimized.Results The effect of wet granulation was good.Adhesive PVPK30 was chosen,and the optimized formulation was prescription five.Conclusion The dissolution behavior of the optimized prescription in the process of chosen conditions is consistent with that of the market product.The optimized formulation can be used in clinic.

Trimetazidine hydrochloride;Sustained-release Tablets;Screening of formulation and technology

R914.5

A

1673-7210（2012）02（c）-0099-02

李林（1974-），女，汉族，本科，主管药师，主要从事药学工作。

2011-11-25 本文编辑：卫 轲）