分步法合成藜芦醚工艺的研究

李 博，高兴娜，郭翔海，白 鹏

（天津大学 化工学院，天津 300072）

分步法合成藜芦醚工艺的研究

李 博，高兴娜，郭翔海，白 鹏

（天津大学 化工学院，天津 300072）

以氢氧化钠水溶液为缩合剂、邻苯二酚和硫酸二甲酯为原料，在氮气保护下，采用两步升温法合成藜芦醚。考察了水和甲醇溶剂对氢氧化钠反应活性的影响。实验结果表明，反应在水溶剂中进行时，产物的纯度和收率均高于在甲醇溶剂中产物的纯度和收率。通过正交实验考察了物料配比、氢氧化钠水溶液的含量、第二步反应温度和保温时间对合成反应的影响，得出最佳的反应条件：n（邻苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氢氧化钠）=1.00∶2.45∶2.57，氢氧化钠水溶液的含量16.67%（w），第二步反应温度80 ℃，保温时间3 h。在此条件下，藜芦醚的总收率达95%左右。采用1H NMR方法对产物进行了表征。

藜芦醚；邻苯二酚；硫酸二甲酯；甲基化反应

藜芦醚又名邻苯二甲醚，是一种重要的精细化工原料，有广泛的工业用途。它不仅是杀菌剂烯酰吗啉合成中的一个关键中间体，还可用做检测血液中乳酸和测定甘油的试剂。通过Vilsmeier反应，藜芦醚可进一步生成藜芦醛［1］，黎芦醛是一种重要的合成香料和医药的中间体［2-3］。

藜芦醚的合成方法较多，根据起始原料分类，有愈创木酚法［4］、邻苯二酚法、邻二氯苯法［5］、邻卤苯甲醚法［6］和邻氨基苯甲醚法［7］等，其中以邻苯二酚法占主要地位。根据甲基化试剂分类，邻苯二酚法又可分为碘甲烷法［8］、硫酸二甲酯法［1］、氯甲烷法［9-10］和甲醇法。甲醇法是邻苯二酚在催化剂作用下和甲醇发生气固相反应得到藜芦醚，目前对该方法的相关研究报道较多［11-14］，但由于催化剂的稳定性问题，还未实现工业化。目前工业上主要采用以邻苯二酚为原料的硫酸二甲酯路线来生产藜芦醚。对该合成路线也有许多报道［15-23］，但操作方法不尽相同，收率差别也很大，缺乏系统性研究。

以硫酸二甲酯为甲基化试剂、邻苯二酚为原料合成藜芦醚，可采用一步法和多步法。采用一步法，藜芦醚的收率仅86%［20］；而采用多步法，多次交替加入硫酸二甲酯和氢氧化钠，藜芦醚的收率明显提高（97.5%）［1］，但由于交替的升温、降温过程过于复杂，不利于工业化。

本工作综合两种方法，设计出两步升温的方法，第一步低温滴加硫酸二甲酯，第二步升温进行甲基化反应。考察了物料配比、氢氧化钠水溶液的含量、第二步反应温度和保温时间等几个主要因素对反应的影响，并对反应条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

硫酸二甲酯：工业级，山东兴辉化工有限公司；邻苯二酚、氢氧化钠：分析纯，天津市光复精细化工研究所；乙酸乙酯：分析纯，天津市江天化工有限公司。

采用北京创新通恒科技有限公司P3000型高效液相色谱仪分析产物。色谱柱为 Baseline 250 mm×4.6 mm C18反相柱，色谱柱填料粒径5 μm；流动相采用V（甲醇）∶V（水）＝4∶1的甲醇-水混合物，流量1 mL/min；检测波长254 nm；色谱柱温度20～25 ℃。

紫外检测器：ZF-1型，上海强运科技有限公司；核磁共振波谱仪：BRUKER AV400型，Bruker公司。

1.2 合成原理

邻苯二酚经硫酸二甲酯甲基化反应合成藜芦醚的反应方程式为：

反应的主要副产物为单甲基化的愈创木酚［24］。

1.3 合成方法和产物分析

采用两步法合成藜芦醚。按n（硫酸二甲酯）∶n（氢氧化钠）=1∶1.05，将所需量的氢氧化钠配成一定含量的水溶液。第一步：按n（邻苯二酚）∶n（氢氧化钠）=1∶2将一部分氢氧化钠水溶液加入到三口烧瓶中，搅拌冷却至10 ℃以下，用氮气置换反应体系，加入邻苯二酚；控制滴加速率，在0.5 h内将硫酸二甲酯总加入量的80%滴加到反应釜中，控制反应釜温度低于5 ℃。第二步：将反应釜升至一定温度，补加剩余的氢氧化钠水溶液；继续滴加剩余的20%硫酸二甲酯，滴加期间保持温度恒定；保温反应一定时间后，结束反应。

将反应液冷却至室温，静置分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取（乙酸乙酯与水相的体积比为1∶3，萃取3次），合并有机层，用蒸馏水洗涤（蒸馏水与有机相的体积比为1∶3），洗至水相呈中性，用无水硫酸钠干燥。在50 ℃，20 kPa下旋转蒸出乙酸乙酯，得到无色至微黄色透明油状产品。称重并取样用高效液相色谱（内标法，内标物为苯）测定产物含量，用式（1）计算藜芦醚的收率（Y）。

式中，mp为产品的实际质量，g；mt为产品的理论质量，g；w为产品中藜芦醚的质量分数，%。

采用1H NMR方法对产物进行表征。1H NMR表征结果（400 MHz，CDCl3）：δ=6.897～6.961（m，4H，ArH）；δ=3.905（s，6H，CH3—O）。

2 结果与讨论

2.1 加料方式对藜芦醚收率的影响

在相同的物料配比条件下，分别进行了一步法和两步法合成藜芦醚的实验，以考察加料方式对藜芦醚收率的影响。实验条件及结果见表1。

表1 实验条件及结果Table 1 Conditions and results of experiments

由表1可看出，实验1将氢氧化钠水溶液和邻苯二酚一次性加入反应釜，2.0 h内滴加完硫酸二甲酯（控制滴加温度在5 ℃以下），藜芦醚的收率为90.03%，产品纯度为96.60%（w）。实验2则采用分步加入氢氧化钠水溶液和硫酸二甲酯的方法，藜芦醚的收率高达94.98%，且产品的纯度好，无需精制就可用于下一步反应。

2.2 反应溶剂的选择

由于硫酸二甲酯在碱性水溶液中水解迅速，为避免硫酸二甲酯损耗，考虑将氢氧化钠水溶液换成氢氧化钠甲醇溶液，考察不同溶剂对产物纯度和收率的影响。反应条件为：氢氧化钠甲醇溶液中氢氧化钠的含量为16.81%（w），n（邻苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氢氧化钠） = 1.00∶2.20∶2.31，按照两步法加入氢氧化钠甲醇溶液和硫酸二甲酯，加热沸腾（68 ℃）回流3 h，后处理步骤不变。产品纯度为77%（w）左右，藜芦醚的收率较低（84.48%），需进一步分离提纯。而相同条件下，以氢氧化钠水溶液为缩合剂时，产品纯度在90%（w）以上，藜芦醚的收率也在90%以上。分析其原因，可能是由于硫酸二甲酯在甲醇中的溶解度较小，造成和反应物邻苯二酚的接触机会减少。故选择水作为氢氧化钠的溶剂。

2.3 正交实验结果和分析

设计正交实验考察了物料配比、氢氧化钠水溶液的含量、第二步反应温度和保温时间4种因素对藜芦醚收率的影响。正交实验的因素和水平（4因素4水平）见表2，实验结果见表3，实验结果分析见表4。

表2 合成藜芦醚正交实验的因素和水平Table 2 Factors and levels of orthogonal experiments for the synthesis of DB

由表4可看出，各种因素对藜芦醚收率的影响大小顺序为：物料配比＞保温时间＞氢氧化钠水溶液的含量＞第二步反应温度。对实验结果汇总分析发现，在实验范围内，氢氧化钠水溶液的含量对藜芦醚收率影响不大，两者基本成正比。当氢氧化钠水溶液的含量为16.67%（w）时，藜芦醚收率最高，故选择氢氧化钠水溶液的含量为16.67%（w）。

表3 正交实验结果Table 3 Results of the orthogonal experiments

表4 正交实验结果分析Table 4 Analysis of the orthogonal experiment results

n（硫酸二甲酯）∶n（邻苯二酚）对产品纯度和收率的影响较大，n（硫酸二甲酯）∶n（邻苯二酚）越高，藜芦醚的收率越高。n（硫酸二甲酯）∶n（邻苯二酚）= 2.45时，藜芦醚的收率可达95%左右，产品纯度也在98%（w）以上，故最佳n（硫酸二甲酯）∶n（邻苯二酚）= 2.45。

藜芦醚的收率与第二步反应温度成正比，保温时间对藜芦醚收率的影响则呈先增后减的趋势。保温时间是较为重要的反应参数，最佳保温时间为3 h；第二步反应温度对藜芦醚收率的影响最小，考虑热能消耗等问题，第二步反应温度为80 ℃较适宜。由于邻苯二酚容易氧化［25］，用氮气保护有利于减少氧化副产物的生成，单甲醚化中间产物愈创木酚［26-27］的生成也使其抗氧化能力得以加强，但愈创木酚转变为双甲醚化产物藜芦醚的难度却有所增加。所以，第一步反应时选择5～10 ℃的温度进行单甲醚化，然后在较高温度下进行双甲醚化，并保温较长时间才能使反应进行完全且产品收率较高。

2.4 最佳工艺条件下的验证实验

由实验得到合成藜芦醚的最佳工艺条件为：氢氧化钠水溶液的含量16.67%（w），n（邻苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氢氧化钠）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反应温度80℃，保温反应3 h。在该工艺条件下进行验证实验的结果见表5。

表5 最佳工艺条件下的验证实验结果Table 5 Experimental results under the optimum conditions

由表5可见，两次平行实验藜芦醚的收率都在95%左右，因此，实验得出的最佳工艺条件的重复性很好。

3 结论

（1） 以邻苯二酚和硫酸二甲酯为原料合成藜芦醚，采用分步滴加硫酸二甲酯的方法更有利。

（2） 以水为溶剂比以甲醇为溶剂的效果好，前者的产物纯度和收率均高于后者。

（3） 最佳反应条件为：氢氧化钠水溶液的含量16.67%（w），n（邻苯二酚）∶n（硫酸二甲酯）∶n（氢氧化钠）=1.00∶2.45∶2.57，第二步反应温度80 ℃，保温时间3 h。在此条件下，藜芦醚的收率在 95%左右。验证实验结果表明，该合成方法稳定、可靠。

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A Two-Step Synthesis Method foro-Dimethoxy Benzene

Li Bo，Gao Xingna，Guo Xianghai，Bai Peng
（School of Chemical Engineering，Tianjin University，Tianjin 300072，China）

The synthesis ofo-dimethoxy benzene from catechol(CA) and dimethyl sulfate(DMS) by a two-step methylation process with NaOH aqueous solution as the condensation agent under nitrogen protection which prevented catechol from being oxidated in air was investigated. The effects of water and methanol as the solvents of NaOH on the synthesis were observed，and the results revealed that the product with higher yield and purity were achieved in the NaOH aqueous solution. The influences of the mole ratio of DMS to CA，mass fraction of NaOH solution，reaction time and temperature of the second step reaction on the yield ofo-dimethoxy benzene were investigated by orthogonal design. Under the optimal reaction conditions：n(CA)∶n(DMS)∶n(NaOH) 1.00∶2.45∶2.57，the mass fraction of NaOH 16.67%，temperature 80 ℃ and reaction time 3 h in the second step，the total yield of the producto-dimethoxy benzene could reach 95%. The product was characterized by means of1H NMR.

o-dimethoxy benzene；catechol；dimethyl sulfate；methylation

1000 - 8144（2012）11 - 1293 - 05

TQ 243.2

A

2012 - 06 - 05；［修改稿日期］2012 - 09 - 17。

李博（1988—），女，四川省成都市大邑县人，硕士生，电话 022 - 27407453，电邮 libo_2010@tju.edu.cn。联系人： 郭翔海，电话 022 - 27403487，电邮 guoxh@tju.edu.cn。

（编辑 安 静）