浙江地区女性乳腺癌危险因素的病例对照研究

姚雪英 ，倪姗姗，周 俊，胡会永，李莉莉，万 芳，王一刻，陈益定

(1.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310006;2.浙江大学医学院附属第二医院，浙江 杭州 310009)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在许多国家和地区其发病率已居女性恶性肿瘤的首位，严重威胁着女性的身心健康。近年来西方国家乳腺癌的发生率和死亡率显著降低，主要是通过对乳腺癌高危人群进行筛查和早期发现并采取相应的预防和治疗措施。而在我国随着社会经济的快速发展，乳腺癌发病呈显著上升和年轻化趋势，特别是在一些经济发达地区和大城市，乳腺癌发生率己跃居女性恶性肿瘤的第一位。大约有90%～95%的乳腺癌为散发性，真正家族性乳腺癌仅占5%～10%，因此还存在很多其它危险因素［1］。本研究采用1∶1配对病例对照研究方法，从遗传、环境、生育、社会心理、个人生活习惯、饮食等方面，探讨浙江地区女性乳腺癌发病相关因素，为确定乳腺癌高危人群和制定有效的防治措施提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 病例来自2010年6月至2011年8月在浙江大学医学院附属妇产科医院住院的新发女性乳腺癌患者(200 例)，所有病例均经病理学确诊;对照选取与上述乳腺癌病例同期住院的非肿瘤、非生殖内分泌系统疾病的女性，按年龄相差不超过2岁进行1∶1配比，病例和对照均在浙江地区居住10年以上。

1.2 调查内容和方法 采用统一的调查表进行调查，主要内容包括:①一般情况:年龄、身高与体重、文化程度、婚姻状况、血型、收入、工作单位和工作性质、工作生活环境等;②个人情况:月经史、生育史、哺乳史、避孕史等;③遗传生物学因素:既往乳腺疾病和手术史、其它疾病和手术史、肿瘤家族史等;④生活行为方式:精神心理状况、文胸佩戴情况、染发、化妆品、吸烟、饮酒、饮绿茶及咖啡、饮食习惯、体育锻炼、睡眠、服用保健品和药品情况等。由浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤学专业研究生担任调查员，并均经过专门培训。调查人员采用统一制定的调查表格，通过面对面问卷及调查员填写的方式进行资料的收集。

1.3 质量控制 正式调查之前先进行预调查，在调查过程中注重调查技术和提问方式，注意思维的连续性，由浅入深、由远及近，以助于调查对象的回忆;在询问中病例和对照一视同仁，调查的深度和广度在组间保持一致，并且保证调查的环境和平均时间相同，从而有效地控制了调查偏倚和回忆偏倚。对调查表按10%的比例抽样复查。所有数据录入前严格校对，对不合逻辑的数据进行核查，根据专业知识和资料可信度对变量进行取舍，最终得到的变量予以等级化赋值。

1.4 统计分析方法 应用ACCESS 建立数据库，通过SPSS16.0 软件进行统计分析，病例组和对照组的年龄比较采用t 检验，婚姻状况、文化程度、血型、工作性质等使用χ2检验。先以α=0.05 水准进行单因素条件logistic 回归分析，筛选出有意义的变量后再进行多因素条件logistic 回归分析。计算各因素与乳腺癌联系的比值比(OR)及其95%可信区间(95% CI)。

2 结果

2.1 一般情况 本次研究共调查病例组与对照组各200 例汉族人，病例组年龄22～76岁，平均(47.30±8.19)岁，其中绝经前有112 例，绝经后有88 例;对照组年龄22～77岁，平均(45.88±8.06)岁，其中绝经前有115 例，绝经后有85 例，两组间年龄差异无统计学意义(t=1.654，P=0.099)。两组在婚姻状况(χ2=0.210，P=0.647)、文化程度(χ2=0.536，P=0.765)、血型(χ2=3.245，P=0.355)、工作性质(χ2=4.905，P=0.297)方面也未发现有统计学差异。

2.2 单因素条件logistic 回归分析 将所有研究变量逐个与乳腺癌进行条件logistic 回归分析，在α=0.05 水平上，共有20个暴露因素与浙江地区女性乳腺癌发病有关，相关变量赋值见表1。其中呈正相关的有:恶性肿瘤家族史、乳腺癌家族史、其他恶性肿瘤家族史、一级亲属有恶性肿瘤史、近十年经历大型装修、乳腺增生、工作负性事件、亲友病故、文胸含钢圈、睡觉戴文胸、常食肥肉(≥3次/周)和腌制品(＞5次/周)、睡眠质量差;而装修时使用环保型材料、装修与入住间隔时间长(＞6个月)、工作单位性质(政府机关及个体)、哺乳数(2次)、分娩数(2次)、水果摄入次数多(＞5次/周)、充足的睡眠时间(6～8 h/d)则与乳腺癌患病呈负相关(表2)。

表1 浙江地区女性乳腺癌变量赋值Table 1 Variable assignment on female breast cancer onset in Zhejiang area

2.3 多因素条件logistic 回归分析 对单因素分析有意义的因素进一步进行多因素分析，发现有统计学意义的危险因素有:其它肿瘤家族史、乳腺增生、工作负性事件、睡觉时不摘文胸、肥肉和腌制品摄入次数多;保护因素则有:使用环保型装饰材料、工作单位性质、哺乳次数多(2次)、有充足的睡眠时间。而在单因素分析中显示的乳腺癌家族史、一级亲属有恶性肿瘤史、近十年有大型装修、文胸中有钢圈、睡眠质量不好未显示对乳腺癌的发生有危险作用，装修与入住间隔时间长、分娩次数和水果摄入次数多也未表现出明显的保护作用(表3)。

表2 浙江地区女性乳腺癌单因素条件logistic 回归分析Table 2 Univariate conditional logistic regression of breast cancer in Zhejiang area

表3 浙江地区女性乳腺癌多因素条件logistic 回归分析Table 3 Multivariate conditional logistic regression of breast cancer in Zhejiang area

3 讨论

3.1 社会心理因素 随着医学模式的转变，社会心理因素对肿瘤发生的影响越来越受到重视。承受高度的工作压力、遭受精神创伤和长期精神压抑等能引起一系列的应激反应，包括通过调节交感-肾上腺髓质系统，引起肾上腺素和去甲肾上腺素分泌增加;激活自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统，释放促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素，进一步引起糖皮质激素分泌增加;另外，多巴胺、催乳素、催产素、神经生长因子等也有所增加。而肾上腺素和去甲肾上腺素能通过增加血管内皮生长因子、白细胞介素-6、基质金属蛋白酶2/9 等的生成促进肿瘤的血管生成、侵袭和转移。通过肾上腺素和糖皮质激素信号通路可以抑制TH1 类细胞因子、降低T 细胞和自然杀伤细胞的细胞毒活性，使抗原提呈作用下降而调节性T 细胞的功能得到增加，导致机体免疫力下降，对肿瘤的抵抗力受到影响，从而促使癌症的发生。应激增加的糖皮质激素还能够减少乳腺癌细胞的凋亡并削弱DNA 的修复功能［2］。本研究结果显示，工作经历和亲友病故方面负性精神因素能够增加浙江地区女性罹患乳腺癌的风险(OR=4.880、2.667)，是较强的发病危险因子;而工作单位性质(政府机关、个体)则发挥了相应的保护作用(OR=0.430)。这可能与浙江地区的人文、经济条件有关，经济相对发达、生活节奏过快、工作压力大、竞争激烈，一定程度上增加了女性的生理和心理压力;而政府机关或个体工作者相对轻松自由，承受的压力有所减少。因此，心理精神因素的影响应倍受重视。但由于个体的个性、应对应激能力及获得社会心理支持的不同，使得应激对乳腺癌发病的影响产生不同的意见，乐观积极的面对应激并获得较多的社会支持者中未见应激与乳腺癌有明显的相关性，而经常经历应激性事件及悲观消极应对伴随的烦恼、焦虑、疲倦和抑郁情绪是乳腺癌发病的重要危险因素［3］。因此，减少和避免过多的心理应激、采取积极有效的应对方式并增加社会支持可以作为预防乳腺癌发生的重要途径。

3.2 乳腺良性疾病史及生育因素 多数研究表明，乳腺良性疾病能增加以后患乳腺癌的几率，且与良性病变组织学类型有关。与正常女性和患非增生性乳腺良性病变者相比，曾患过增生性乳腺良性疾病的女性患乳腺癌的危险性有所增加，乳腺有不典型增生的女性乳腺癌发病的危险性则提高4 倍，而既有增生性病变又有乳腺癌家族史女性的风险性将进一步上升，达到5 倍，其中年龄小于35岁的女性的危险度则更高［4-5］。纤维腺瘤、硬化性腺病、乳腺导管乳头状瘤、囊肿、乳腺炎症未显示与乳腺癌发病有明显的线性相关，纤维变性与乳腺癌的联系尚存在争议［6-7］。本研究与多数研究的结果相一致，单因素及多因素模型均见乳腺增生性病变与乳腺癌呈高度关联(OR=3.066)。因此，对有乳腺良性疾病史的女性需要进行相应随访，早期发现，并采取相应的预防和诊疗措施控制乳腺癌的发生。

生育因素与乳腺癌的关系一直是人们关注的焦点，分娩对乳腺癌有着重要保护作用，在携带乳腺癌易感基因(BRCA)1/2 突变者中也有明显的影响［8］。分娩次数多、产后哺乳均可降低乳腺癌发病风险，而在BRCA1 和BRCA2 突变携带者中却表现出不同的影响:分娩数多和哺乳对BRCA1 突变者有一定的保护效应，BRCA2 突变者分娩次数多呈危险效应，哺乳则没有明显的相关性［9-10］。本研究也显示较一致的结果，单因素分析显示，分娩数和哺乳数多可减少乳腺癌的风险性;多因素分析提示多次哺乳是乳腺癌的保护因素(OR=0.109)。因此，提倡适度生育和产后母乳喂养对预防乳腺癌的发生具有一定的作用。

3.3 饮食及生活习惯 由于人们生活水平的提高和生活方式的改变，饮食、生活习惯与恶性肿瘤的关联引起了人们的广泛关注。研究表明，高脂肪饮食可以增加乳腺癌发生的危险性，且对未曾使用雌激素治疗的绝经后妇女的作用更显著［11］。而减少脂肪的摄入和适当地控制体重则能降低乳腺癌的复发和远处转移，延长无病生存期［12］。腌制食物与肿瘤的发生也呈正相关，常吃腌制品可明显增加乳腺癌的发病风险，与其含有致癌物质如亚硝酸盐有关。蔬菜、水果则对乳腺癌具有保护效应，与其有一定的抗氧化作用相关［13-14］。这在本研究中得到证实，单因素分析显示，常吃肥肉和腌制品为乳腺癌危险因素;水果摄入次数多为保护因素。多因素分析显示，摄入肥肉和腌制品次数多与乳腺癌发生仍存在较强的关联性，OR 值分别为2.709、2.460。另外，文胸类型和佩戴习惯与乳腺癌也有一定的联系。单因素分析显示，文胸中含钢圈及晚上睡觉戴文胸与乳腺癌之间有微弱的效应关系;多因素分析显示，睡觉不摘文胸与乳腺癌的发生呈正相关(OR=1.902)。研究发现，体形偏瘦而乳腺较大的女性，患乳腺癌的可能性增加。文胸中有钢圈和乳房较大者可能文胸相对较紧，睡觉戴文胸使得佩戴时间过长，影响了乳房的血液循环和淋巴液、组织液正常流通，体内有害物质不能得到及时清除，从而导致癌变的发生［15-16］。本研究的另一重要结果提示:睡眠在一定程度上影响了乳腺癌的发生。单因素分析发现，睡眠质量差是乳腺癌的危险因素，充足的睡眠时间则成为保护因素;多因素分析显示睡眠充足能降低乳腺癌的风险性。Wu 等［17］研究认为，睡眠持续时间长对乳腺癌的保护作用可能与褪黑素分泌增加有关。由此可见，在乳腺癌的危险因素中，饮食和个人生活因素的影响不容忽视。因此，在日常生活中提倡合理膳食，选择合适舒适的文胸并养成良好的配戴习惯，科学的安排作息时间，保持健康的生活方式。

3.4 遗传因素 乳腺癌具有一定的遗传易感性，乳腺癌家族史不仅与原发性乳腺癌的发生有显著的相关性，而且也增加了继发性乳腺癌的发病风险［18］。本次研究结果显示，乳腺癌家族史和一级亲属肿瘤家族史存在于单因素分析中，没有进入调整后的多因素模型，而有其他肿瘤家族史在单因素和多因素分析中均有危险效应，有肿瘤家族史女性患乳腺癌的风险是无家族史者的1.571 倍，因此家族史对乳腺癌的影响还需要进一步进行大样本的研究。近年研究显示，BRCAl、BRCA2 是目前己知的乳腺癌高外显遗传易感基因，BRCA1 和BRCA2 突变携带者的乳腺癌终生发病风险分别达57%～90%﹑41%～49%，而且卵巢癌、胃癌、胰腺癌等恶性肿瘤的发生风险也相对上升［19］。因此，对于有恶性肿瘤家族史的女性，需要密切随访，必要时进行基因检测，从而采取相应的预防措施。

3.5 环境因素 随着经济的发展和工业化进程的加快，环境污染问题日益突出，环境内分泌干扰物(如农药、去污剂等)、化学致癌物(如苯、多环芳烃等)与多种肿瘤的发生有着密切的联系，乳腺癌也不例外。长期接触甲醛、二氯甲烷、苯乙烯等有机溶剂和铬、钴、镍等重金属能明显增加乳腺癌的发病风险［20］。本研究单因素分析显示，近十年经历大型装修女性发生乳腺癌的危险性增加，这可能与装修材料中含有机材料和重金属物质有关，而装修与入住间隔时间长和环保材料则能减弱这种危险性，而且环保型材料的保护作用在多因素分析中也存在，OR 值为0.517。因此，在装修时应选择环保型的装饰材料，尽量延长装修与入住的间隔时间，有助于减少室内污染，降低乳腺癌的发生风险。

总之，乳腺癌的发生和发展是一个复杂的多阶段的过程，并由多种因素共同作用。浙江地区女性乳腺癌的危险因素与其它地区人群相比，有共同性也存在特殊性，这与浙江地区特有经济文化环境有着相应的联系，尚待进一步深入研究，但大多数因素是可以掌控的。因此可以通过加强乳腺癌预防的宣传，增强人们的保健意识，养成健康的生活行为方式，提高生活质量，减少乳腺癌的发生。

［1］FAN L，ZHENG Y，YU K D，et al.Breast cancer in a transitional society over 18 years:trends and present status in Shanghai，China ［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，117(2):409-416.

［2］LUTGENDORF S K，SOOD A K，ANTONI M H.Host factors and cancer progression:biobehavioral signaling pathways and interventions ［J］.J Clin Oncol，2010，28(26):4094-4099.

［3］TRAINOR B C，SWEENEY C，CARDIFF R.Isolating the effects of social interactions on cancer biology［J］.Cancer Prevention Research，2009，2(10):843-846.

［4］COLLINS L C，BAER H J，TAMIMI R M，et al.The influence of family history on breast cancer risk in women with biopsy-confirmed benign breast disease:results from the Nurses' Health Study［J］.Cancer，2006，107(6):1240-1247.

［5］CHUN J，POCOCK B，JOSEPH K A，et al.Breast cancer risk factors in younger and older women［J］.Ann Surg Oncol，2009，16(1):96-99.

［6］ASHBECK E L，ROSENBERG R D，STAUBER P M，et al.Benign breast biopsy diagnosis and subsequent risk of breast cancer ［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007，16(3):467-472.

［7］WORSHAM M J，RAJU U，LU M，et al.Multiplicity of benign breast lesions is a risk factor for progression to breast cancer ［J］.Clin Cancer Res，2007，13(18 Pt 1):5474-5479.

［8］LEE E，MA H，MCKEAN-COWDIN R，et al.Effect of reproductive factors and oral contraceptives on breast cancer risk in BRCA1/2 mutation carriers and noncarriers:results from a population-based study［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17(11):3170-3178.

［9］AWATEF M，OLFA G，IMED H，et al.Breastfeeding reduces breast cancer risk:a case-control study in Tunisia ［J］.Cancer Causes Control，2010，21(3):393-397.

［10］NAROD S A.Modifiers of risk of hereditary breast cancer ［J］.Oncogene，2006，25 (43):5832-5836.

［11］THIEBAUT A C，KIPNIS V，CHANG S C，et al.Dietary fat and postmenopausal invasive breast cancer in the national institutes of health-AARP diet and health study cohort［J］.J Natl Cancer Inst，2007，99(6):451-462.

［12］CHLEBOWSKI R T，BLACKBUM G L，THOMSON C A，et al.Dietary fat reduction and breast cancer outcome:interim efficacy results from the Women's Intervention Nutrition Study ［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98(24):1767-1776.

［13］TAKACHI R，INOUE M，SHIMAZU T，et al.Consumption of sodium and salted foods in relation to cancer and cardiovascular disease:the Japan public health center-based prospective study［J］.Am J Clin Nutr，2010，91(2):456-464.

［14］CHEN Kun，QIU Jiong-liang，ZHANG Yang(陈坤，裘炯良，张扬).Meta-analysis study on risk factors of colorectal cancer ［J］.Journal of Zhejiang University:Medical Sciences(浙江大学学报:医学版)，2002，31(4):254-258.(in Chinese)

［15］KUSANO A S，TRICHOPOULOS D，TERRY K L，et al.A prospective study of breast size and premenopausal breast cancer incidence［J］.Int J Cancer，2006，118(8):2031-2034.

［16］MCGHEE D E，STEELE J R.Optimising breast support in female patients through correct bra fit.A cross-sectional study ［J］.J Sci Med Sport，2010，13(6):568-572.

［17］WU A H，WANG R，KOH W P，et al.Sleep duration，melatonin and breast cancer among Chinese women in Singapore ［J］.Carcinogenesis，2008，29(6):1244-1248.

［18］BOUCHARDY C，BENHAMOU S，FIORETTA G，et al.Risk of second breast cancer according to estrogen receptor status and family history ［J］.Breast Cancer Res Treat，2011，127(1):233-241.

［19］MANGIA A，MALFETTONE A，SIMONE G，et al.Old and new concepts in histopathological characterization of familial breast cancer［J］.Ann Onc，2011，22(Suppl 1):i24-i30.

［20］COYLE Y M，HYNAN L S，EUHUS D M，et al.An ecological study of the association of environmental chemicals on breast cancer incidence in Texas［J］.Breast Cancer Res Treat，2005，92(2):107-114.