多西紫杉醇在局部晚期鼻咽癌同期放化疗中的临床应用研究

秦继勇,夏耀雄,蒋美萍,黄 华,丁 祥,李 岚,李文辉

(昆明医学院第三附属医院,云南省肿瘤医院肿瘤放射治疗中心,云南昆明,650106)

研究表明[1-3],放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年总生存率提高6%,无事件生存率提高10%,而同期放化疗对患者的增益作用最为肯定。本研究目标是探索中国人对每周多西紫杉醇同期常规放疗+后程适性放疗所导致毒性的耐受能力,旨在评价多西紫杉醇剂量限制性毒性(DLT),并确定在此联合治疗模式下的最大耐受剂量(MTD),选择最为有效的与放疗相匹配的化疗剂量、疗程及2者结合时机,达到化疗药物与放疗的最佳组合,提高放化疗疗效及患者生存率,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年6月～2011年6月本院收治的10例患者,均为经病理组织学确诊为鼻咽低分化鳞癌局部晚期(Ⅲ/Ⅳa期)的初治患者。其中男7例,女3例,年龄 40～ 71岁,平均49.5岁;体力状况评分标准(KPS)评分70～90分,平均83.0分;体重 51～82 kg,平均 63.7 kg;TNM分期为T3N1M0期2例,T3N2M0期3例,T4N0M0期2例,T4N2M0期2例,T4N3M0期1例;放疗剂量36～72 Gy/18～36 F/25～55 D;化疗药物多西紫杉醇剂量为12.5 mg/(m2·周)3例,17.5 mg/(m2·周)5 例 ,22.5 mg/(m2·周)2 例 ;化疗次数为3～8次,平均 5.6次。

1.2 方法

10例患者均采取常规放疗+后程适形放射治疗同期使用多西紫杉醇1次/周化疗。多西紫杉醇剂量递增方案:以12.5 mg/(m2·周)为起始剂量,每级递增5 mg/(m2·周),放疗开始时使用,1次/周,连用6～7次,直至放疗结束,每位受试者只接受一个相应剂量的治疗,在用药前12 h口服给予首剂地塞米松8 mg,然后每隔12 h给予1次,共 3次。直线加速器 6MV-X线、9～10 MeV电子线照射:①常规面颈联合大野+下颈前切线野(DT 36～38 Gy),然后缩野改用面颈联合缩野+上颈后区电子线野+下颈前切线野(照射至总量DT 50 Gy);②原发+亚临床病灶区适形照射至DT68～70 Gy,双侧颈部淋巴结有转移,全颈区域电子线照射至总量DT 60～70 Gy,有残留者适当补量残留病灶缩野加量DT 6～8 Gy/3～4次(单侧颈淋巴结转移,作患侧全颈区域照射,给根治剂量;无转移一侧只作上半颈照射,给预防剂量DT 50～56 Gy/5～5.5周)。

1.3 观察指标

治疗相关不良反应按国际常见不良反应标准(第3版)进行分级,评价多西紫杉醇DLT,并确定在此联合治疗模式下的MTD。

2 结 果

12.5mg/(m2·w)剂量水平 3例中,1例出现Ⅲ级吞咽疼痛、放射皮肤炎14 d。17.5 mg/(m2·周)剂量水平5例中,1例71岁患者出现Ⅱ级口干、吞咽疼痛、食欲减退、恶心、呕吐、乏力,致使放疗中断;1例出现Ⅲ级放射皮肤炎14 d。22.5 mg/(m2·周)剂量水平2例中,1例出现Ⅲ级食欲减退、黏膜损伤、吞咽疼痛、放射皮肤炎持续18 d;1例同期放化疗3周后出现Ⅲ级黏膜损伤、吞咽疼痛,停化疗后完成放疗。全组治疗期间未发现发热、血压及心律失常、肝肾功能异常的患者,血常规不良反应较轻;8例患者同期放化疗结束30 d后,鼻咽肿物临床缓解率达100%,颈部转移淋巴结临床缓解率77.8%。见表1。

表1 局部晚期鼻咽癌放疗同期化疗观察表(例)

3 讨 论

目前,放疗仍是局部晚期鼻咽癌的主要治疗手段[4-5],但早期鼻咽癌症状不典型,患者就诊时往往已处中晚期,单纯放疗效果并不理想,主要由于局部复发率、区域复发率及远处转移率较高。近年来,同期放化疗成为治疗局部晚期鼻咽癌的新型手段。其优势在于:放化疗效应的叠加可提高肿瘤局部控制率;某些化疗药物具有放射增敏作用,可与放疗形成协同作用;并可杀灭已存在的微小转移病灶。目前,对于局部晚期鼻咽癌的最佳化疗方案尚未有明确规定,但同期放化疗在提高局部控制率、无转移生存率以及延长无进展生存期等方面显示了不容忽视的作用[6-7]。

紫杉醇具有G2/M期细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡和促进肿瘤细胞再氧合的独特放射增敏机制[8-9],还可抗肿瘤血管形成、诱导细胞凋亡,与紫杉醇相比有更强的微管蛋白亲和力,以及更长的细胞内停留时间,因此对肿瘤细胞的破坏力更强[10-11]。国外研究[12]用多西紫杉醇加顺铂作为放疗前的诱导性化疗,提高了总缓解率(92%～100%),并降低了放疗剂量以减轻局部不良反应。

有研究表明[13],放疗与多西紫杉醇联合应用,对人鼻咽癌细胞系CNE-1细胞生长受阻于放射敏感期G2+M期,2者呈相加作用,有明显的放射增敏作用;而多西紫杉醇作用于CNE-1细胞后,不论是对G2+M期的阻滞作用还是对细胞凋亡的诱导作用,均是在去除药物后18～24 h逐渐趋于明显,其放射增敏效应呈时间依赖性。临床前期研究发现[14],紫杉醇联合放射治疗时,单纯化疗的大剂量长间隔治疗模式效果欠佳,而应采用1次/周的给药模式,这是由于在一定范围内,紫杉醇的抗肿瘤效应与肿瘤细胞接触药物的时间成正比,而且其在较低的血药浓度(10 ng/L)就可以发挥较强的细胞毒和放射增敏作用。

本临床试验观察到食欲减退、黏膜损伤、口咽吞咽疼痛、放射皮肤炎为主要剂量限制毒性反应,建议采取切实有效的预防措施,减轻各种副反应的发生。由于本研究观察的例数少,时间短,每周1次多西紫杉醇对局部晚期鼻咽癌同期放化疗所导致的急性毒性、患者的治疗依从性、最有效的化疗药物剂量选择、与放疗相匹配的化疗疗程、2者结合的时机及远期总生存率、无进展生存率等方面,都期待进一步探索及评价。

[1]Perri F,Bosso D,Buonerba C,et al.Locally advanced nasopharyngeal carcinoma:Current and emergingtreatment strategies[J].World J Clin Oncol,2011,2(12):377.

[2]Lee A W,Tung S Y,Chua D T,et al.Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy vs radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(15):1188.

[3]Chen Y,Liu M Z,Liang S B,et al.P Preliminary results of a prospective randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic regions of china[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(5):1356.

[4]林少俊,韩 露,宗井凤,等.局部晚期鼻咽癌300例放射化学治疗远期效果分析[J].新乡医学院学报,2008,25(5):485.

[5]黄劭敏,高兴旺,邓小武,等.独立准直器调强技术在鼻咽癌放射治疗的应用评估[J].南方医科大学学报,2010,30(10):2229.

[6]杨成梁,邱荣良,吴 慧,等.T PF方案诱导化疗加同期调强放化疗治疗局部晚期鼻咽癌近期疗效观察[J].实用临床医药杂志,2011,15(23):43.

[7]张岸梅,陈正堂.放、化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Meta分析[J].第三军医大学学报,2009,31(3):233.

[8]张丽莹,郭仁宏,孙志华,等.紫杉醇的化疗方案治疗晚期肿瘤临床疗效观察[J].实用临床医药杂志,2011,15(9):67.

[9]顾建娟,尹香花,顾 扬.紫杉醇联合卡铂治疗Ⅱb期宫颈癌的疗效观察[J].海南医学院学报,2010,16(12):1645.

[10]Hensley M L.Update on gemcitabine and docetaxel combination therapy for primary and metastatic sarcomas[J].Curr Opin Oncol,2010,22(4):356.

[11]王海霞,陈俊民.多西紫杉醇联合顺铂、氟脲嘧啶方案治疗晚期鼻咽癌疗效观察[J].海南医学院学报,2010,16(4):437.

[12]Tishler R B,Posner M R,Norris C M Jr,et al.Concurrent weekly docetaxel and concomitant boost radiation therapy in the treatment of locally advanced squamous cell cancer of the head and neck[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(4):1036.

[13]顾 菲,李 光,唐 秋,等.泰索帝对人鼻咽癌细胞系放射增敏作用机制的初步研究[J].中华放射肿瘤学杂志,2005,14(2):123.

[14]Owonikoko T K,Ramalingam S S,Kanterewicz B,et al.Vorinostat increases carboplatin and paclitaxel activity in non-small-cell lung cancer cells[J].Int J Cancer,2010,126(3):743.