重组人白细胞介素2辅助治疗复治肺结核的Meta分析

沈 红,闵 锐,谈 绮,解卫平,王 虹

(1.南京医科大学第二附属医院呼吸内科,江苏南京,210011;2.南京医科大学第一附属医院呼吸内科,江苏南京,210029)

复治肺结核已成为耐药菌的主要群体,疗效远不如初治肺结核,给治疗带来极大的挑战[1]。在传统化疗基础上,加用免疫调节剂越来越得到大家认同[2]。重组白细胞介素2(recombinant human interleukin 2,rhIL-2)是免疫调节剂中辅助治疗结核的二线药物。国内外有不少辅助治疗的研究,但疗效评价不一,缺少对于复治肺结核的疗效与安全性的系统评价。本研究旨在运用Meta分析方法探讨辅助治疗复治肺结核的疗效、免疫学改变及安全性。

1 资料和方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准:纳入公开发表的重组人白细胞介素2联合抗结核药物治疗复治肺结核的随机对照实验(RCT)。

根据WHO结核指南及2001年肺结核诊断与治疗指南,纳入复治肺结核患者。

治疗组皮下或肌肉注射重组白细胞介素2联合抗结核药物治疗,对照组单纯使用抗结核药物。抗结核方案和疗程均符合2001年肺结核诊断与治疗指南。

结局指标:①细菌学检查痰菌阴转率,以连续2个月痰培养阴性且不再复阳为阴性标准。②X线检查病灶吸收率(含显吸和吸收)及空洞闭合率。③免疫学评价:测定T淋巴细胞亚群和血清可溶性白介素2受体(sIL-2R)治疗前后测定值。④药物不良反应 包括局部、全身及对其他重要脏器的不良反应。

1.1.2 排除标准:①孕妇和授乳者,吸毒、药瘾者。②初治肺结核。③有严重心、肝、肾疾患及糖尿病、精神病、癫痫、免疫变态反应性疾病。④近3个月使用过其它免疫抑制剂。⑤非对照实验。⑥对生物制剂特别对IL-2过敏者。

1.2 资料检索

以Interleukin 2(IL-2)、tuberculosis为关键词检索 PubMed(1990-2012)、Embase(1950-2012)和Cochrane Library临床实验数据库(2012年第3期)。以白细胞介素2(或白介素2)、肺结核、免疫治疗检索中国期刊全文数据库(CNKI)(1994-2012)、万方医学数据库(1998-2012)、维普中文数据库(1989-2012)和中国生物医学文献服务系统(1978-2012)。语种限中文和英文。

1.3 数据提取

由2个研究者独立提取数据,并经核对,最后所有项目都达到一致。提取的数据包括:作者、杂志、发表时间、白介素 2用量和方法、化疗方案、结局指标、不良反应等。

1.4 文献质量评价

文献质量评价采用Cochrane手册5.0推荐的质量评价标准:①随机方法是否正确;②是否实施分配方案隐藏;③是否采用盲法;④是否存在缺失数据所致偏倚;⑤是否存在选择性报道所致偏倚;⑥基于结局指标的基线情况,是否具有良好的可比性。

1.5 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1进行Meta分析。计数资料用相对危险度(RR)、连续变量用标准化均分差(SMD),两者均用95%可信区间(CI)表示。采用检验进行各亚组试验结果间的异质性分析(检验水准α=0.1)。I2≤50%表示异质性可以接受,I2≥75%表示异质性明显。当各研究之间同质时,采用固定效应模型合并分析;当出现统计学异质性,则用随机效应模型合并分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的文献特征及质量评价

通过检索符合条件有9篇[3-11]。同一作者类似内容的多篇报道采用最全面的文献或合并使用数据。文献[3]采用随机双盲法,文献[5]采用计算机随机分组方法,文献[9]为单双日随机法,五篇[6-8,10-11]提及随机分组。仅文献[4]未提及随机方法。五篇文献[3,5,7-9]报道了失访和退出原因。总共病例为670例,除外退组病例,治疗组334例,对照组323例。

2.2 临床结果

2.2.1 细菌学检查:纳入中文期刊8篇,外文期刊1篇。各研究间存在统计学异质性(P=0.004,I2=65%),采用随机效应模型,RR值1.26,95%CI(1.09,1.45),总体检验效能Z=3.21(P=0.001)。故可认为治疗组痰菌阴转率高于对照组。

2.2.2 X线检查:①病灶吸收率,纳入外文1篇,中文7篇。纳入研究间存在统计学异质性(P=0.1,I2=42%),采用随机效应模型,RR值1.07,95%CI(1.00,1.16),总体检验效能Z=1.86(P=0.06)。故可认为治疗组病灶吸收率与对照组对比无明显差别。②空洞闭合率,有7篇中文,各研究间无统计学异质性(P=0.47,I2=0%),采用固定效应模型,RR值1.61,95%CI(1.26,2.06),总体检验效能Z=3.82(P=0.0001)。故可认为治疗组空洞闭合率高于对照组。

2.2.3 免疫学检查:主要观察T细胞亚群CD4、CD4/CD8和sIL-2R变化情况,有4篇文章纳入,结果见表1。

表1 治疗前后治疗组与对照组T淋巴细胞亚群测定水平比较

2.3 不良反应

5篇[3,5,8,9,11]报道了不良反应,主要有:局部硬结、皮疹、发热等,反应轻微,经对症处理而消失,未影响治疗。所有文献均无严重过敏反应,及对血糖、血常规、心、肝、肾功能等均无不良反应。

2.4 发表性偏倚

虽然各研究方法存在一定的差异,但从漏斗图来看,分布基本对称,无明显偏倚。

3 讨 论

肺结核免疫学的重要特征是细胞介导的免疫功能异常,与 T淋巴细胞亚群变化密切相关。CD4T淋巴细胞是人类抗结核杆菌感染的最主要免疫调节细胞,CD4TH1分泌干扰素(IFN-γ)、IL-2,在免疫保护中产生重要作用[12]。肺结核患者外周血 TH1分泌因子下降,而 TH2反应增强[13]。尤其在复治、病情严重肺结核患者中细胞免疫功能受抑制更明显[14]。故可通过IL-2增强TH1免疫反应来辅助治疗肺结核。IL-2是机体细胞免疫的关键介质,诱导和活化细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、B淋巴细胞增殖等。

本研究采用Meta对9篇文章进行分析,结果提示在化疗基础上,加用rhIL-2后,可提高肺结核患者的痰菌清除率、空洞闭合率。有部分研究提示能加速痰菌转阴的速度[5,8]。痰菌转阴与空洞闭合之间有一定关系,空洞闭合率越高,越利于痰菌的转阴。在病灶吸收上,Meta结果提示治疗6个月后的复治肺结核治疗组和对照组相比无统计学意义。原因可能本研究选择观察指标是吸收率,其包括显著吸收和吸收。一些研究发现rhIL-2提高病灶显著吸收率[8],对于rhIL-2是否引起病灶吸收程度上差别,这有待大规模临床实验进一步研究。这些研究说明通过rhIL-2免疫辅助治疗复治肺结核,能提高患者痰菌阴转率,这与改善抗结核免疫反应有关。

IL-2受体主要有:血液中低亲和力sIL-2R和淋巴细胞膜的mIL-2R。mIL-2R是激活淋巴细胞的主要标志,其a链成分脱落入血即为sIL-2R。sIL-2R增高则降低mIL-2R表达,且与mIL-2R受体竞争结合体液中IL-2,降低IL-2水平,减弱IL-2依赖的免疫应答,影响CD4T细胞增殖和活化加重免疫功能紊乱。因此sIL-2R是重要免疫抑制物。临床研究证明肺结核患者血清中T淋巴细胞亚群 CD4、CD4/CD8降低,CD8、sIL-2R 明显升高,在复治、有空洞、多肺野病灶患者中尤为明显[14-15]。本研究纳入文献发现与对照组相比,使用rhIL-2能升高CD4、CD4/CD8,降低sIL-2R。推测升高的IL-2激活CD4T淋巴细胞增殖分化,增强CT L、NK、巨噬细胞的功能,同时 IL-2R表达增加,保护性免疫应答增强,杀灭结核抗菌,促进病人临床症状改善。研究表明除少部分病人有局部不良反应和短暂、轻度发热外,无严重不良反应。

纳入本研究的文献存在异质性,分析原因,主要有如下。首先复治肺结核有几种类型,在耐药性上,耐多药结核免疫状态与一般复治肺结核有较大区别。其次,各个研究使用rhIL-2的剂量和时间不同。再次,各个文献化疗方案和疗程不一,重组白介素的来源也不尽相同。最后,免疫学测定方法和试剂不同,会导致测定数值偏倚。此外,本研究也存在一些局限性:①部分纳入文献对随机化的详情、分配隐藏、失访等描述不清,未能实施盲法。②免疫学指标分析最好使用治疗前后均数差,但收到文献的限制,不能提取相应数据。③所选研究的观测时间点不全一致,这很可能对分析结果造成影响。今后,期待高质量大样本RCT,尤其对耐多药肺结核(MDR-TB)的rhIL-2辅助治疗的研究。

综上所述,现有证据显示rhIL-2能改善复治肺结核患者细胞免疫功能,增强化疗效果,有助于痰菌转阴和空洞闭合,减少传染性,安全性高,可作为复治肺结核化疗的辅助用药。

[1]Uhlin M,Andersson J,Zumla A,et al.Adjunct immunotherapies for tuberculosis[J].J Infect Dis,2012.[Epub ahead of print].

[2]M ercedes G J.Immunity to TB and targets for immunotherapy[J].Immunotherapy,2012,4(2):187.

[3]Johnson B J,Bekker L G,Rickman R,et al.rhIL-2 adjunctive therapy in multidrug resistant tuberculosis:a comparison of two treatment regimens and placebo[J].Tubercle and Lung Disease,1997,78(3&4):195.

[4]金满春.IL-2辅助治疗难治性肺结核20例临床分析[J].全科医生,1999,8(2):83.

[5]初乃惠,朱莉贞,叶志忠,等.重组人白细胞介素2辅助治疗复治肺结核近期疗效观察[J].中华结核与呼吸杂志,2003,26(9):548.

[6]梁秋,李师,田莉.重组人白细胞介素2辅助治疗肺结核临床实验报告[J].中国实用内科杂志,2003,23(5):294.

[7]李胡渤,张晨曦,于俊,等.重组人白细胞介素2辅助治疗复治肺结核浸润型肺结核和疗效观察[J].实用临床医药杂志,2003,7(5):472.

[8]张红梅,吴卫华,韩志荣,等.重组白细胞介素-Ⅱ辅助治疗复治肺结核临床观察[J].中国防痨杂志,2005,27(4):219.

[9]杜德兵,罗世珍,李达兵,等.耐多药肺结核患者机体免疫状况及其治疗研究[J].中国综合临床,2005,21(2):122.

[10]秦超,刘俊英,姚宜春,等.重组人白细胞介素2辅助治疗复治肺结核观察[J].天津医药,2005,33(6):342.

[11]余连锋,朱杰,许坚,等.重组白细胞介素2辅助治疗复治肺结核疗效观察[J].现代实用医学,2008,20(7):542.

[12]Dheda K,Schwander S K,Zhu B D,et al.The immunology of tuberculoisis:From bench to beside[J].Respirogy,2010,15:433.

[13]Barnes P F.Immunotherapy for tuberculosis:wave of the future or tilting at windmills?[J].Am J Resp Crit Care,2003,168:142.

[14]张少俊,肖和平.复治肺结核与初治肺结核病患者外周血T细胞亚群等的变化及其意义[J].中华结核和呼吸杂志,2011,34(12):884.

[15]李红,唐神结.肺结核患者外周血sIL-2R、TNF-a、IFN-γ、IL-6的检测及意义[J].中国防痨杂志,2011,33(1):57.