5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成

陈光勇，陈旭冰，刘光明

（大理学院药学与化学学院，云南大理 671000）

5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成

陈光勇，陈旭冰，刘光明

（大理学院药学与化学学院，云南大理 671000）

目的：以对-羟基苯乙酮为原料，经烷基化、Vislsmeier反应等，合成5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃。方法：查阅、分析、归纳相关文献设计出5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成路线，运用化学合成法合成该目标产物，并检测其纯度。结果：通过实验研究，合成了5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃。结论：5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的熔点170～171℃，收率25.2%，纯度99.08%。

对-羟基苯乙酮；烷基化；Vislsmeier反应；合成；5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃

丹参是我国传统医学中常用药物之一，有悠久的临床应用历史。近年来采用现代医学方法，结合化学、分子生物学和细胞生物学等多种科学的技术手段，对丹参进行了比较系统的研究，取得了大量新的认识和实验结果，并开发出一系列疗效良好的临床应用药物〔1〕。由于天然丹参资源有限，加上其有效成分含量较低，对其中有效成分进行全合成是更好保护和利用丹参的一种有效途径和方法。为此，我们开展了对丹酚酸C结构类似物5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成研究。合成路线见下图：

1 仪器与试剂

1.1 仪器 Agilent 1100高效液相色谱仪（美国Agilent公司，真空在线脱气机，四元泵，自动进样器，柱温箱，DAD检测器，Agilent chemstation化学工作站），RD1型熔点测定仪（天津国铭医药设备有限公司，温度计未经校正），Varian UNITY INOVA-400型高分辨核磁共振仪（TMS内标，美国瓦里安公司）。

1.2 原料与试剂 对-羟基苯乙酮（上海邦成，含量≥99%）、氯化苄、无水乙醇、三氯氧磷、DMF、石油醚、氯仿、无水硫酸钠、无水碳酸钾、碘化钾、氯化铵、盐酸羟胺、乙酸钠、吡啶等（以上试剂均为分析纯）、蒸馏水（自制），薄层层析用硅胶GF254、柱层析用硅胶（200-300目，青岛海洋化工有限公司）。

2 试验操作

2.1 4-苄氧基苯乙酮（3）的合成 将68 g（0.5 mol）2、78 g（0.6 mol）氯苄、56 g无水碳酸钾、3.2 g碘化钾加入500 mL三口烧瓶中，加入340 mL无水乙醇，搅拌，加热回流反应6 h，TLC检测反应完全。将反应液倾入2 000 mL蒸馏水中，充分搅拌，除去无机盐。抽滤得白色颗粒状固体，再用无水乙醇重结晶，干燥，得4-苄氧基苯乙酮104.8 g，收率89.4%，mp 91～92℃，与文献报道〔2〕基本一致。

2.2 3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛（4）的合成在冰水浴中，将三氯氧磷31.6 g（208 mmol）滴加到32 mL DMF溶液中，搅拌反应20 min，冰水浴冷却，得无色透明液体。将反应液移入恒压滴液漏斗中备用。

将制备得到的Vislsmeier试剂滴加到含有16.8 g（80 mmol）4-苄氧基苯乙酮的80 mL DMF溶液中，室温搅拌20 min，加热至65～70℃，反应8 h，TLC检测反应完全。将反应液倾入含100.0 g乙酸钠和120.0 g氯化铵的1 000 mL冰水中，静置过夜，析出固体，抽滤得棕黄色固体，3 000 mL蒸馏水重结晶，160 mL无水乙醇洗涤，得橘黄色固体15.8 g，收率76.9%。mp 89～91℃，与文献报道〔1〕基本一致。

2.3 4-苄氧基苯乙炔（5）的合成 将9 g 4（34 mmol）溶于160 mL二氧六环中，滴加到含14.0 g NaOH（0.32 mol）的110 mL热水中，80℃搅拌反应3 h，蒸除二氧六环。用乙醚提取3次（40 mL×3），饱和NaCl水溶液洗涤2次（20 mL×2），无水Na2SO4干燥。蒸除乙醚，得桔黄色固体。硅胶柱层析（200～300目），氯仿∶石油醚（1∶1/V∶V）洗脱得白色固体4.2 g。收率：58%，mp 67.5～69℃。

2.4 4-苄氧基苯乙炔亚铜（6）的合成 将7.0 g硫酸铜（28 mmol）和28%氨水28 mL混和搅拌5 min，加入112 mL水和3.9 g盐酸羟胺（75 mmol），冰水冷却，加入5.4 g 5（28 mmol）溶于25 mL四氢呋喃和25 mL无水乙醇的混和溶液中。室温搅拌20 min，抽滤，分别用水，无水乙醇和乙醚洗涤，干燥，得黄色固体11.4 g。收率79.5%，mp 137～138℃。

2.5 5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃（1）的合成 5.6 g 3-（3-甲氧基-4-羟基-5-溴）苯丙烯酸甲酯（20 mmol）溶于50 mL吡啶，分批加入5.1 g 6（20 mmol），在氮气保护下，115～117℃搅拌回流反应24 h，蒸除吡啶，加入二氯甲烷150 mL溶解，分别用3 N盐酸溶液、水洗涤，无水Na2SO4干燥过夜。用200～300目硅胶柱层析，氯仿∶石油醚（2∶1/V∶V）洗脱得白色固体6.6 g，收率78.9%，mp 170～171℃。1HNMR（CD3OD，400 MHz）δppm：3.85（3H，s，OCH3），4.09（3H，s，OCH3），5.14（2H，s，OCH2Ph），6.43（1H，d，J=16.0Hz，=CH），6.88（1H，s，ArH），6.97（1H，s，ArH），7.06（2H，d，J= 7.0Hz，ArH），7.32～7.35（2H，m，ArH），7.38～7.41（2H，m，ArH），7.44～7.46（2H，m，ArH），7.78（1H，d，J= 16.0Hz，=CH），7.83（2H，d，J=7.0Hz，ArH）。以上数据与文献报道〔3〕基本一致。

3 结果与讨论

3.1 关于3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成在对3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛进行合成时，按相关文献报道〔3-7〕，我们进行了相应的操作，但结果不太理想，通过改进，化合物4在后处理时用水直接进行重结晶，避免了柱层析带来的麻烦及较低的收率，使之从50%左右提高到将近77%。此外，三氯氧磷遇水易分解，实验中所用的仪器需事先干燥。

3.2 关于4-苄氧基苯乙炔亚铜的合成 在对4-苄氧基苯乙炔亚铜进行合成时，我们曾选用五水硫酸铜和无水硫酸铜做反应试剂，通过对比发现，用五水硫酸铜的效果比无水硫酸铜好。

3.3 关于5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成 在对5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-苄氧基苯基）苯并〔b〕呋喃进行合成时，需通氮气保护。通过实验研究，在加完4-苄氧基苯乙炔亚铜后，用氮气保护0.5 h，加热至115～117℃后可不再通氮气保护。此外，反应时间，通过薄层层析（TLC）跟踪检测显示，当反应进行到24 h左右，原料基本反应完全，再延长反应时间，对收率影响不大。

〔1〕陈旭冰，普正文，陈光勇，等.3-氯-3-（4-苄氧基）-3-苯丙烯醛的合成〔J〕.大理学院学报，2010，9（12）:1-3.

〔2〕陈光勇，陈旭冰，刘才平，等.α-溴-4-苄氧基苯乙酮的合成〔J〕.大理学院学报，2007，6（2）:8-9.

〔3〕庞冀燕，汪波，陈之朋，等.2-取代芳基苯并〔b〕呋喃类化合物的合成〔J〕.有机化学，2005，25（5）:176-181.

〔4〕汪秋安，张红，王力.新型苯并呋喃新木脂素类化合物的合成研究〔J〕.湘潭大学自然科学学报，2007，29（3）:71-74.

〔5〕Kao Chailin，Chem Jiwan.A novel strategy for the synthesis of benzofuran skeleton neolignans:application to ailanthoidol，XH-14 and obovaten〔J〕.J Org Chem，2002（67）:6772-6787.

〔6〕欧英勇，刘昕，陈少鹏，等.二苯并呋喃类化合物的设计合成及血管生成抑制作用〔J〕.中国药物化学杂志，2010，20（3）:166-175.

〔7〕陶李明，刘文奇，谭倪，等.钯催化-锅法合成2-（3，3-二甲基）丁炔基苯并呋喃的研究〔J〕.化学世界，2009，50（12）:734-736.

Synthesis of 5-(2-(methoxycarbonyl)-trans-ethenyl)-7-methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)benzo[b]furan

CHEN Guangyong,CHEN Xubing,LIU Guangming
（College of Pharmacy and Chemistry,Dali University,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To synthesize 5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan through Vilsmier reaction，elimination reaction and substituted reaction.Methods:By studying the relative literatures,we found the way to synthesize 5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan.Results:5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan was synthesized.Conclusion:Its yield was 25.2%,mp170-171℃and purity 99.08%.

4-hydroxy acetophenone;alkylatio;Vislsmeie;synthesis;5-(2-(methoxycarbonyl)-trans-ethenyl)-7-methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)benzo[b]furan

O613.43［文献标志码］A［文章编号］1672-2345（2012）03-0018-03

大理学院青年科学基金资助项目（2008X59）

2011-09-29

2011-12-08

陈光勇，副教授，主要从事药物化学研究.

（责任编辑 毛本勇）