何首乌致药物性肝损伤的临床特点分析

张 艳，田 丰，王志毅（.四川省自贡市第四人民医院消化内科 643000；.重庆医科大学附属第二医院感染科 40000）

何首乌致药物性肝损伤的临床特点分析

张 艳1，田 丰1，王志毅2（1.四川省自贡市第四人民医院消化内科 643000；2.重庆医科大学附属第二医院感染科 400010）

目的分析何首乌致药物性肝损伤的临床特点。方法 对自贡市第四人民医院2000年1月至2012年6月共收治的36例何首乌致药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析。结果36例患者中男23例，女13例，平均发病年龄50.8岁；服药后发病时间多在1～4周；服药剂量大部分为常规剂量，仅3例为大剂量。临床分型：肝细胞型为21例（占58.3%），胆汁淤积型为2例（占5.6%），混合型为13例（占36.1%）。临床表现主要为乏力、纳差、黄疸。肝功能损害以总胆红素、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶明显升高为主。临床治疗以熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵为主，治愈33例，好转1例，死亡2例。结论 口服何首乌可引起肝功能损伤，甚至诱发肝衰竭；熊去氧胆酸有较好的保肝作用，及时正确的治疗，可防止病情加重。

药物性肝损伤； 何首乌； 熊去氧胆酸； 治疗

近年来报道的中草药所引起的肝损伤占所有药物性肝损伤的20.0%～30.2%，并呈逐年上升的趋势，其中何首乌所致肝损伤的个案报道近年来有增加趋势[1－3]。为深入了解何首乌致肝损伤的规律，更好地指导临床用药，作者对2000年1月至2012年6月自贡市第四人民医院收治的何首乌肝损伤患者36例进行临床特点分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料2000年1月至2012年6月自贡市第四人民医院何首乌肝损伤患者36例，发病前均有服用单一或复方制剂的何首乌，诊断均符合药物性肝损伤诊断标准[4－5]。

1.2 病毒检测方法 血清抗甲型肝炎病毒IgM、乙型肝炎病毒（HBV）标志物、丙型肝炎病毒抗体、戊型肝炎病毒抗体（抗－HEV）IgM/IgG、抗核抗体、自身免疫性肝炎抗体检测均采用酶联免疫吸附试验（ELISA），试剂分别由万泰生物工程公司、华美生物工程公司提供。HBV DNA采用定量聚合酶链反应（PCR，美国罗氏公司生产），所有患者抗 HEV IgM/IgG在入院及治疗间隔2周检测1次。

1.3 研究方法 采用回顾性分析调查方法，查阅住院病历，记录用药史、临床症状及肝功能、血常规、凝血常规等。

1.4 临床分型 参照医学科国际组织委员会（CIOMS）推荐及我国的药物性肝损伤分型标准进行分型急性、慢性、其他，急性又分肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型[4－6]。

1.5 统计学处理 所有数据采用SPSS17.0统计软件进行统计分析。计量资料用±s表示。

2 结 果

2.1 性别与年龄 本组36例患者中，男23例，女13例；24～73岁，平均年龄50.8岁。其中大于50岁的占44.4%（16/36），2例70岁以上。

2.2 用药情况

2.2.1 用药剂量 何首乌中成药按说明书规定剂量（＜12g/d）用药21 例（58.3%），超剂量 （15～100g/d）服用3例（8.3%）；剂量不明8例（22.2%），使用何首乌饮片的4例中，均按药典规定剂量服药（11.1%）。

2.2.2 用药时间 ＜7d者5例，7～14d者4例，15～30d者11例，31～90d者11例，＞90d4例。不详1例：60岁男性患者，因关节痛根据民间偏方将单味生何首乌半斤泡白酒10斤，每日饮药酒约50mL（约何首乌2.5g），连服20余年。停服后6年，患者出现皮肤瘙痒、巩膜黄染，检查发现肝功能异常，肝硬化失代偿（药物性）、胃底静脉曲张（重度），保肝治疗后肝功一直不能恢复正常。该例患者虽每天用药剂量没有超过药典规定，但用药时间较长，致肝脏慢性损伤而进展成肝硬化。

2.3 肝损害情况

2.3.1 发生时间36例患者中，服药至发病最短时间为1d，最长为20余年，多数为l～4周。对36例患者分析发现，常规剂量起病多较缓，多数3个月内发病（约80%），长的十余年后发病。但超剂量服用何首乌与肝损伤出现的时间多较短，均1个月内发生。

2.3.2 临床表现36例患者的主要表现为乏力、纳差、尿黄，发生皮肤巩膜黄染，少数患者伴恶心、厌油腻、腹胀等消化道症状，伴皮肤瘙痒。乏力为主10例，黄疸为主20例，纳差为主3例，上腹痛为主4例，无症状1例，出现明显皮疹2例。

2.3.3 临床分型 肝细胞型21例（58.3%），胆汁淤积型2例（5.6%），混合型13例（36.1%）。其中肝硬化1例，肝衰竭3例。

2.3.4 实验室检查36例患者有不同程度丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，ALT水平（1174±497）U/L，ALT＞500U/L者31例。34例患者ALP均明显升高[（210±100）U/L]。患者总胆红素（TBil）19.1～567.7μmol/L，平均224.7μmol/L，TBil大于170μmol/L者16例，介于85～170μmol/L者10例，介于34～85μmol/L者4例，4例患者 TBil低于34μmol/L。统计分析发现肝细胞型组ALT水平明显高于混合型组（P＝0.005），差异有统计学意义；胆汁淤积型组ALT水平明显低于其他两型，但因胆汁淤积型例数少，统计误差大。肝细胞型组ALP水平明显低于混合型组（Dunnett T3法，P＝0.019），差异有统计学意义，其他型间ALP水平差异无统计学意义。胆汁淤积型TBil水平有低于其他两型的趋势，见表1。

2.4 治疗方法 明确诊断后立即停服何首乌，给予清淡饮食，卧床休息，给予多烯磷脂酰胆碱、水溶性维生素、甘草酸二铵等保肝及对症支持等综合治疗；加用熊去氧胆酸治疗共20例，余16例未用熊去氧胆酸，两组临床类型及肝功损伤程度差异无统计学意义。熊去氧胆酸治疗组，无死亡患者，生化指标恢复正常时间为7～20d，平均14d；未用熊去氧胆酸组2例死于肝衰竭，生化指标恢复正常时间为10～47d，平均28d，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 预后和转归36例患者中，好转1例，治愈33例，死亡2例。生化指标恢复正常时间为7～47d，平均21d。其中1例60岁男性患者、1例45岁女性患者病程后期发展为肝衰竭，因上消化道出血、肝性脑病死亡；1例长期小剂量服用20余年何首乌有药酒的发展成肝硬化，TBil波动于60μmol/L，疗效差，胃镜提示有重度胃底静脉曲张（红色征阳性）。其余33例患者痊愈。

表1 36例何首乌药物性肝损伤患者不同型肝损伤的肝功水平

3 讨 论

何首乌属于中药中较为常用的一味药物，分生首乌和制首乌，既往认为制首乌有补肝肾作用，然而如果何首乌使用不当，剂量过大或服用时间太久皆可导致中毒[3，7]。本组患者均为口服何首乌及相关制剂出现肝损伤，发病无性别差异，年龄以40～50岁居多，各年龄段均可发生。生首乌和制首乌均可造成肝损伤，但以生首乌为更多见，制首乌也可至肝损伤，与既往的制首乌补肝肾相违背[3]。可能发生原因为目前何首乌的炮制工艺尚不能完全去除何首乌中致肝损害的成分，也不能排除存在药材炮制不规范、所用何首乌品种混淆等相关因素。同时发现常规剂量发生肝损伤占多数，剂量与肝损伤发生无线性相关，与肝损伤程度不相关。发生时间多于服药后l～4周，大部分连续服药时间不超过3个月即发生肝损伤。临床以急性药物性肝损伤为主，肝硬化1例，急性肝损伤以肝细胞损伤型为主，混合型次之，胆汁淤积型最少。临床表现上大部分患者出现中到重度黄疸，ALT、碱性磷酸酶（ALP）、TBil等均有不同程度的升高，提示均有不同程度的肝细胞损伤及肝内胆汁淤积。分析发现肝细胞型的ALT升高更明显，混合型的ALP水平高于肝细胞型，胆汁淤积型的ALT、TBil水平低于其他型，但例数偏少。治疗上甘草酸制剂降酶、多烯磷脂酰胆碱保肝、熊去氧胆酸等联合治疗疗效显著，及时诊治大多数预后良好。发现熊去氧胆酸可有效治疗何首乌所致药物性肝损伤，与相关研究报道一致[8]。

通过对上述36例患者与何首乌相关临床肝损害个案病例的研究提示，何首乌在临床应用过程中并非绝对安全，临床医师在使用何首乌及其制剂时，应注意患者的年龄、肝功能等情况，酌情给药，注意服用的量及时间，并应交代患者可能出现的不良反应，若发现患者不明原因的肝损伤症状时，应加强监控，及时停药和正确治疗，避免不良反应尤其是严重不良反应肝衰竭的发生。另外患者也不要不经医生诊断就擅自大剂量或长时间使用何首乌，如何首乌代茶饮、何首乌药酒等，以免造成肝损伤。

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