淫羊藿黄酮药代动力学研究进展

贾晓斌，钱 浅，孙 娥，崔 莉

（1.江苏大学药学院，江苏镇江 212013；2.江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室，江苏 南京 210028）

淫羊藿Epimedium davidii Franch为我国传统的补益中药，始载于《神农本草经》，有补肾阳，强筋骨，祛风湿的功效［1-4］。淫羊藿主要的药用成分8位异戊烯基 (及其衍生基团)的黄酮醇苷类，如淫羊藿苷、宝藿苷I(淫羊藿次苷Ⅱ)、淫羊藿次苷I、朝藿定A、朝藿定B、朝藿定C等［5-9］。现代药理学研究表明淫羊藿黄酮具有防治骨质疏、壮阳、抗抑郁症以及抗老年痴呆等功效，还在癌症、心血管疾病等重大疾病防治方面具有重要的应用前景［10-16］。淫羊藿有效组分药代动力学的研究对于淫羊藿临床用药以及开发新的药物制剂有着重要的指导意义。因此，本文从淫羊藿的单一成分、提取液以及复方药三个方面首次对淫羊藿黄酮药代动力学的研究近况进行总结，探讨了淫羊藿体内药代动力学研究的问题以及解决方案。

1 淫羊藿黄酮药代动力学研究

淫羊藿黄酮苷作为淫羊藿活性成分，其体内药代动力学过程日渐成为热点，但缺乏系统的整理。从淫羊藿活性黄酮体内药代动力学的角度对已有的文献报告进行总结归纳。淫羊藿有效组分研究较为明确，目前其体内的多采用血药浓度法。代谢产物研究多集中于淫羊藿黄酮的单体，体内分布研究则集中于提取液或复方中的单体成分。近年来，国内外报道淫羊藿黄酮的体内药代动力学过程的文献主要集中在代谢产物鉴定和药物动力学模型研究两个方面。

1.1 淫羊藿黄酮代谢产物研究 药物代谢研究不仅直接影响药物的体内作用方式，而且还会影响药物治疗的安全性，因此，掌握药物代谢规律，对于设计更合理的给药途径、给药方法、给药剂量都有重要意义。研究表明，淫羊藿黄酮在血中多以淫羊藿次苷或淫羊藿素存在，说明其吸收入血的活性成分为淫羊藿次苷和淫羊藿素；在胆汁中多以葡萄糖醛酸结合物等存在，形成结合物能够增加分子量和极性，有利于胆汁排泄，使其在体内形成肝肠循环，增加药物体内停留时间。具体内容分别见表1。

1.2 淫羊藿黄酮药物动力学模型研究 药物进入体内后，机体各部位的药物量处于不断变化的过程中，隔室模型的研究有利于更好的描述这种复杂的变化过程。助于进行药物结构的改善、处方设计和工艺过程，指导合理的临床用药。淫羊藿苷体内分布基本呈二室开放模型，少量实验显示呈一室开放模型，结合淫羊藿苷的代谢产物研究，可以推测淫羊藿苷在体内是以次苷或苷元是形式发挥药效作用。其具体内容分别见表2。另外，刘晓燕［32］通过给人服用XX胶囊 (淫羊蕾总黄酮提取物)的药动学实验证明淫羊藿次苷Ⅱ在人体内过程符合一室模型，说明淫羊藿次苷Ⅱ在人体内各部位分布速度没有显著性差异。

2 讨论

国内外学者对淫羊藿黄酮体内药代动力学过程有了诸多研究，也取得了一些成果，但是还存在一些问题。

2.1 对象比较单一 中药有效成分往往难以确定，其效应具有多重性，而且中药是作为一个整体发挥作用的，其中的某一成分不能完全反映中药的活性。淫羊藿防治骨质疏、抗肿瘤和改善心血管系统成分涉及单糖苷，多糖苷与苷元［33-36］，因此，除了淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ和淫羊藿次苷Ⅱ外，淫羊藿中朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等活性黄酮的体内过程也应该受到足够的重视，形成全面而系统的表述。

2.2 方法手段比较局限 朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等研究较少的主要原因是，其单体结构相似，较难分离得到，其市场价格也比较昂贵；其体内代谢过程复杂，体内生物利用度低。在分离方法上，利用先进的植化分离的手段如膜分离、超声提取、固相萃取、超临界流体提取、大孔吸附树脂、聚酰胺树脂、离子交换树脂以及自动纯化系统等方法，能高效率的分离出朝藿定A、朝藿定B和朝藿定C等有效组分。在分析方法上，随着分析技术的进步，可供选择的仪器越来越多，要充分运用各种技术手段解决淫羊藿黄酮成分复杂、量甚微等问题，研究体内各个部位的代谢状况，如核磁共振 (NMR)、凝胶电泳、毛细管电泳、原子吸收光谱法、气-质联用 (GC-MS，GC-QTOF-MSMS)、液-质联用 (LC-MS，UPLC-MS，UPLC-MS-MS)、电泳-质谱联用 (CE-MS)和等离子体质谱 (ICP-MS)等联用技术［37-42］。

表1 淫羊藿黄酮代谢产物研究

表2 淫羊藿黄酮药物动力学模型研究

2.3 药动学模型不统一 淫羊藿的药理作用广泛，具有防治骨质疏、壮阳、抗抑郁症以及抗老年痴呆等功效，其有效成分也非常复杂。实验结果中对淫羊藿黄酮药物动力学模型研究意见不一。在中药药动学研究中，常由于化学成分非常复杂，以其中的一个或几个化学成分为检测指标，导致测得的药物动力学特征不能代表整个的体内过程。血药浓度法研究的结果是“中药西药化”，没有体现出中药的整体作用与综合疗效，导致中药失去自己的优势与特色［43-44］。所以选择一个正确的药代动力学模型已经成了可不容缓的难题。药物PK-PD模型 (integrated PK/PD model或combined PK/PD model)是近几年发展起来的，以药代动力学研究为基础发展起来的评估药物的体内吸收代谢过程的模型［45-47］。Sheiner［48-52］在 1979 年提出一个假想的效应室并与血浆室 (中央室)相联系，并结合传统的药效学，第一次组合出一种新的药动学/药效学结合模型，成功地解释了筒箭毒碱药效滞后于血药浓度的现象。建立淫羊藿各活性黄酮的药代动力学方法以及小鼠肾阳虚证模型，观测药物的药时曲线和对动物体质量、血清睾酮水平、SOD活性、MDA水平等方面的影响。建立合适的PK-PD模型，凸显中药“多组分，多靶点”的特点，形成全面而科学的研究体系，对研究淫羊藿黄酮药代动力学以及进一步开发新的药物制剂有着重要的指导意义。

3 结语与展望

近年来，淫羊藿有效组分的药代动力学研究进展发展较快，已经有一定的进展。本文首次对淫羊藿药代动力学进行全面系统的总结，并提出其研究对象比较单一，手段比较局限和研究方法不能体现中药整体性的特征等一系列问题。针对这些问题，提出了建议和意见，为多视角地认识淫羊藿体内药代动力学过程提供了重要的理论基础和技术条件，进而促进中医药现代化，指导临床用药提供新的思路。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:306-308.

［2］陈玲玲，贾晓斌，贾东升.淫羊藿炮制机制研究进展［J］中草药，2010，41(12):2108-2111.

［3］Li Na，Song Shaojiang，Luo Fang.Studies of the chemical constituents of Epimedium koreanum Nakai［J］.Asian J Trad Med，2006，1(3-4):1-4.

［4］Chen Y，Zhao Y H，Jia X B，et al.Absorption mechanisms of prenylated flavonoids present in the heat-processed Epimedium koreanum Nakai(Yin Yanghuo)［J］.Pharm Res，2008，25(9):2190.

［5］陈 彦，贾晓斌，丁安伟.淫羊藿炮制机理研究回顾与新思路［J］.中华中医药杂志，2010，25(9):1439-1443.

［6］Ma H P，He X R，Yang Y，et al.The genus Epimedium:An ethnopharmacological and phytochemical review［J］.J Ethnopharmacol，2011，134(3):519-541.

［7］陈 彦，贾晓斌.Caco-2细胞单层研究淫羊藿黄酮类成分的吸收转运［J］.中草药，2009，40(2):220-224.

［8］Chen Y，Wang J Y，Jia X B，et al.Role of intestinal hydrolase in the absorption of prenylated flavonoids present in Yinyanghuo［J］.Molecules，2011，16(2):1336-1348.

［9］Zhang D W，Cheng Y，Wang N L，et al.Effects of total flavonoids and flavonol glycosides from Epimedium koreanum Nakai on the proliferation and differentiation of primary osteoblasts［J］.Phytomedicine，2008，15(1-2):55.

［10］Zhang H F，Yang T S，Li Z Z，et al.Simultaneous extraction of epimedin A，B，C and icariin from Herba Epimedii by ultrasonic technique［J］. Ultrason Sonochem，2008，15(4):376-385.

［11］Ning H，Xin Z C，Lin G，et al.Effects of icariin on phosphodiesterase-5 activity in vitro and cyclic guanosine monophosphate level in cavernous smooth muscle cells［J］.Urology，2006，68(6):1350-1354.

［12］Meng F H，Li Y B，Xiong Z L，et al.Osteoblastic proliferative activity of Epimedium brevicornum Maxim［J］.Phytomedicine，2005，12(3):189-193.

［13］Zheng X，Hu Y，Liu J，et al.Screening of active compounds as neuromedin U-receptor agonist from natural products［J］.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(20):4531-4535.

［14］Pan Y，Kong L D，Li Y C，et al.Icariin from Epimedium brevicornum attenuates chronic mild stress-induced behavioral and neuroendocrinological alterations in male Wistar rats［J］.Pharm Biochem Behav，2007，87(1):130-140.

［15］Zhang D W，Cheng Y，Wang N L，et al.Effects of total flavonoids and flavonolglycosides from Epimedium koreanum Nakai on the proliferation and differentiation of primary osteoblasts［J］.Phytomedicine，2008，15(1-2):55-61.

［16］宋 剑，王 超，李知遥，等.淫羊藿总黄酮抗老年痴呆化学成分研究［J］.中国现代中药，2009，11(8):23-26.

［17］Wen X，Zhang Y P，Yang M，et al.LC-MS/MS method for the simultaneous determination of icariin and its major metabolites in rat plasma［J］. J Pharm Biomed Anal，2007，45(4):667-672.

［18］Zhao H Y，Fan M X，Li F，et al.Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of metabolites in rats after administration of prenylflavonoids from Epimedium［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2010，878(15-16):1113-1124.

［19］邱 峰，陈英杰，鹿野美弘，等.淫羊藿苷在大鼠体内的代谢［J］.药学学报，1999，34(3):222-226.

［20］Liu J，Lou Y J.Determination of icariin and metabolites in rat serum by capillary zone electrophoresis:rat pharmacokinetic studies after administration of icariin［J］.J Pharm Biomed A-nal，2004，36(2):365-370.

［21］刘海培，孟繁华，郭继芬，等.HPLC-MS/MS法分析大鼠体内淫羊藿素葡糖醛酸结合物［J］.质谱学报，2010，31(6):376-379.

［22］刘海培，孟繁华，郭继芬，等.淫羊藿素在大鼠体内的药动学研究［J］.中国药学杂志，2010，45(7):539-543.

［23］Wu C S，Zhang J L，Zhou T H ，et al.Simultaneous determination of seven flavonoids in dog plasma by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a bioequivalence study of bioactive components in Herba Epimedii and Er-Xian Decoction［J］.J Pharm Biomed Anal，2011，54(1):186-191.

［24］Liu M，Liu H P，Lu X M，et al.Simultaneous determination of icariin，icariside II and osthole in rat plasma after oral administration of the extract of Gushuda(a Chinese compound formulation)by LC-MS/MS［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2007，860(1):113-120.

［25］邓桂凤.七霍通窍片的质量分析及其代谢动力学的研究［D］.杭州:浙江大学，2007.

［26］邹节明，孟 杰，颜正华，等.中药复方有效成分淫羊藿苷的药代动力学研究［J］.中草药，2002，33(1):55-58.

［27］刘子琛，徐 英，陈世忠.淫羊藿次苷Ⅰ在大鼠体内的药动学和组织分布研究［J］.中国药学杂志，2008，43(11):848-851.

［28］彭文达.益肝颗粒及淫羊藿中淫羊藿苷大鼠体内药动学研究［J］.中医药导报，2010，16(6):100-102.

［29］Li Y B，Xiong Z L，Li F M，et al.Determination of epimedin C in rat plasma by reversed-phase high-performance chromatography after oral administration of Herba Epimedii extract［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，821(2):235-239.

［30］江永南，莫红缨，陈济民.淫羊藿黄酮磷脂复合物大鼠体内药动学［J］.中国医院药学杂志，2002，22(10):582-584.

［31］段旭光，周崇文，陈 科，等.中药复方及单味药材中淫羊藿苷的大鼠体内药动学分析［J］.中国医药导报，2009，6(9):81-87.

［32］刘晓燕.淫羊藿苷体内处置及代谢动力学研究 ［D］.济南:山东大学，2009.

［33］Meng F H，Li Y B，Xiong Z L，et al.Osteoblastic proliferative activity of Epimedium brevicornum Maxim［J］.Phytomedicine，2005，12(3):189-193.

［34］Zhang X，Li Y，Yang X，et al.Inhibitory effect of Epimedium extract on Sadenosyl-l-homocysteine hydrolase and biomethylation［J］.Life Sci，2005，78(2):180.

［35］Liu T Z，Chen C Y，Yiin S J，et al.Molecular mechanism of cell cycle blockage of hepatoma SK-Hep-1 cells by epimedin C through suppression of mitogen-activated protein kinase activation and increased expression of CDK inhibitors p21(Cip1)and p27(Kip1) ［J］. FoodChemToxicol，2006，44(2):227-235.

［36］Li Y B，Xiong Z L，Li F M.Determination of epimedin C in rat plasma by reversed-phase high-performance chromatography after oral administration of Herba Epimedii extract［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，821(2):235-239.

［37］Idborg H，Zamani L，Edlund P O，et al.Metabolic fingerprinting of rat urine by LC/MS Part 2.Data pretreatment methods for handling of complex data［J］.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2005，828(1-2):14-20.

［38］Jonsson P，Johansson E S，Wuolikainen A，et al.Predictive metabolite profiling applying hierarchical multivariate curve resolution to GC-MS data—a potential tool for multi-parametric diagnosis［J］.J Proteome Res，2006，5(6):1407-1414.

［39］陆益红，郝海平，王广基，等.高血压病中医分型的代谢组学研究［J］.中国临床药理学与治疗学，2007，12(10):1144-1150.

［40］朱萱萱，王广基，阿基业，等.冠心病中医辨证分型的代谢组学研究［J］.中华中医药学刊，2009，27(6):1267-1269.

［41］罗和古，丁 杰，岳广欣，等.大鼠肝郁脾虚证的代谢组学研究［J］.中西医结合学报，2007，5(3):307-313.

［42］刘 萍，王 平，陈 刚，等.应用代谢组学探讨中医药复杂理论体系的研究思路和方法［J］.中华中医药杂志，2011，26(5):993-998.

［43］袁美燕，吴 虹.PK-PD模型在中药药物代谢动力学中的应用［J］.安徽中医学院学报，2009，28(5):86-88.

［44］Bertera F M，Mayer M A，Opezzo J A，et al.Pharmacokineticpharmacodynamic modeling of diltiazem in spontaneously hypertensive rats:A microdialysis study［J］.J Pharmacol Toxicol Methods，2007，56(3):290-299.

［45］Xiao P G，Liu C X.Pharmacology，pharmacokinetics and toxicology of active constituents isolated from Ginko biloba L［J］.A-sian J Drug Metab Pharmacokinet，2001，1(3):229-232.

［46］黎国富，赵浩如，杨 劲.中草药新药多成分药代动力学评价的研究进展［J］.中国中药杂志，2011，36(5):644-649.

［47］柳哓泉.药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用［J］.中国药科大学学报，2007，38(6):481-488.

［48］Kathman S J，Williams D H，Hodge J P，et al.A Bayesian population PK-PD model for ispinesib/docetaxel combination-induced myelosuppression［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2009，63(3):469-476.

［49］Gregor B，James G，Jeff F，et al.Population pharmacokinetic model of the pregabalin-sildenafil interaction in rats:application of simulation to preclinical PK-PD study design［J］.Pharm Res，2009，26(10):2259-2269.

［50］陈少萍.绿原酸药代动力学研究进展［J］.中成药，2010，32(4):645-648.

［51］Jiang X，Blair E Y，McLachlan A J.Investigation of the effects of herbal medicines on warfarin response in healthy subjects:a population pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling approach［J］.J Clin Pharmacol，2006，46(11):1370-1378.

［52］刘 萍，王 平，陈 刚，等.应用代谢组学探讨中医药复杂理论体系的研究思路和方法［J］.中华中医药杂志，2011，26(5):993-998.