长期小剂量罗红霉素治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

周伟雄 许婷 吴北林

最新GOLD指南中对于COPD稳定期的处理有戒烟、支气管扩张剂、氧疗、抗氧化剂等手段，但均不能有效逆转COPD的进行性发展。由于14，15大环内酯类抗生素具有独特的抗炎、免疫调节作用［1］，已成为防治COPD慢性气道炎症的研究热点，Nixon等［2］证实大环内酯类抗生素用于治疗AECOPD获得的临床症状、肺功能改善明显优于对照组;徐锋等［3］发现小剂量罗红霉素应用6个月可明显提高改善稳定期COPD的肺功能、临床症状及生活质量，但国内外对其长期应用的研究仍不多见。本研究通过观察小剂量罗红霉素长期应用对稳定期COPD的临床症状、肺功能、血气及COPD发作频率的影响，以评价其在稳定期COPD中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例来源2007年1月至2010年1月在本院门诊随诊的稳定期COPD患者80例。其中男57例，女23例，年龄61～76岁，平均年龄(67.3±3.6)岁，病程15～28年，平均病程(17.5±8.2)年。所有患者均符合中华医学会COPD诊治指南中的II～III级COPD稳定期患者［4］。

1.2 分组与治疗 将患者随机分为治疗组40例，在基础治疗的基础上，加用罗红霉素150 mg，1次/d口服;对照组40例，仅用基础治疗，包括:吸氧、化痰、平喘。两组疗程均为1年。对患者每1～2月随诊一次，了解患者痰量指标、呼吸困难评分、AECOPD次数、药物副作用，治疗前、后均行肺功能、血气检查。两组患者在性别、年龄、身高、体重、病程、病情程度及基础治疗方面无显著差异(P＞0.05)。

1.3 观察指标 (1)痰量指标按分级法:0分为无痰;1分为痰量1～50 ml/d，2分为痰量51～100 ml/d，3分为痰量100 ml/d以上。(2)呼吸困难评分:采用英国医学研究委员会的呼吸困难量表［5］，按0～4分5级法对患者进行呼吸困难评分。(3)肺功能指标:采用美国SM公司keystone system肺功能仪测定治疗前、后FEV-1值。(4)血气指标:采桡动脉血测血的PaO2及PaCO2。(5)AECOPD率:指COPD急性发作的频率。

1.5 统计学方法 采用Excel建立数据库，SPSS 13.0分析数据，计量资料以均数±标准差表示，计数资料用χ2检验，组间比较采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、后临床观察指标的变化(见表1)。

表1 COPD患者各项指标的比较

2.2 COPD患者急性发作及住院情况比较(见表2)。

表2 COPD患者急性发作情况比较

2.3 安全性分析 治疗组有2例患者在研究期间因出现腹部不适、腹胀症状而退出，发生率5%，大多数患者无明显不良反应，耐受性好。

3 讨论

近几年来研究发现大环内酯类抗生素具有不依赖于其抗菌作用的抗炎作用，可抑制中性粒细胞、嗜酸粒细胞、吞噬细胞炎症反应和致炎因子的产生，具有抑制气道黏液的分泌，调节氧化/抗氧化失衡及免疫调节作用，可明显改善COPD患者的肺功能、减少分泌物、减少炎症因子及减轻临床症状［6-8］。Gotfried等［9］研究发现大环内酯类药物治疗COPD患者可明显改善临床症状、肺功能，认为与红霉素等大环内酯类药物降低气道的炎症反应，减少黏液分泌和降低气道反应性有关;Suzuki等［10］发现小剂量红霉素长期治疗可显著减少COPD患者感冒发生率，对阻止COPD患者病情恶化有良好的效果，认为这种效果是红霉素的抗炎而非抗菌机制所致。但目前国内外治疗方案均为3～6个月，缺乏更长时间的观察结果。

本研究发现更长时间(1年)应用小剂量罗红霉素可明显改善COPD患者临床症状(呼吸道分泌物、呼吸困难)、肺功能及血气指标，明显减少AECOPD频率，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)，而小剂量罗红霉素长期治疗未见明显副作用，治疗安全可靠，提示对COPD患者小剂量罗红霉素是一种有价值的治疗方法。孔令敏等［11］研究发现小剂量罗红霉素可明显降低小气道疾病患者血清中TNF-α、TGF-β1、IL-8三种细胞因子的生成，认为小剂量罗红霉素可通过抑制气道炎症反应、抑制成纤维细胞所至的气道纤维化、气道重塑等多个环节而发挥作用。结合本研究结果提示小剂量罗红霉素可能通过抗炎、抑制气道黏液分泌、抑制气道重塑及免疫调节作用而改善COPD患者临床症状、肺功能。由于长期服用小剂量罗红霉素安全可靠，治疗依从性好，治疗方便，费用低，使小剂量罗红霉素的长期治疗成为可能，虽然目前大环内酯类抗生素尚未列入稳定期COPD诊治指南，但其获得的临床收益值得进一步观察研究。小剂量罗红霉素长期治疗有可能成为治疗COPD的有效手段。

［1］Swords WE，Rubin BK.Macrolide antibiotics，bacterial populations and inflammatory airway disease.Neth J Med，2003，61(7):242-248.

［2］Nixon LS，Boorman J，Papagtannts AJ，et al.Circulation and airways inflammatory markers in chronic obstructive pulmonary disease during an exacerbation.Med Crossfire，2005，6(4):1-18.

［3］徐锋，徐作军，梁希军.小剂量罗红霉素增加稳定期COPD常规治疗疗效的研究.国外医学·呼吸系统分册，2005，11(25):804-807.

［4］中华医学会呼吸病分会COPD组.COPD诊治指南.中华结核和呼吸杂志，2002，25(8):475-480.

［5］Task Goup on Screening for Respiratory Disease，in Occupational Setting:Offcial Statement of the American Thoracic Society.Am Rev Respir Dis，1982，126(1):52-56.

［6］Mark H，Gotfried MD，FCCP.Macrolides for the Treatment of Chronic Sinusitis，Asthma，and COPD.Chest，2004，125(2):52-61.

［7］郭韶梅，钟小宁.大环内酯类药物在COPD气道及肺部炎症中的作用.国外医学·呼吸系统分册，2005，11(25);813-815.

［8］沈慧，沈策.大环内酯类药物对免疫调节作用的研究进展.国外医学呼吸系统分册，2005，11(25):818-821.

［9］Gotfried MH.Macrolides for the treatment of chronic sinusitis，asthma，and COPD.Chest，2004，125(2 Suppl):52-60.

［10］Suzuki T，Yanai M，Yamaya M，et al.Erythromycin and common cold in COPD.Chest，2001，120(3):730-733.

［11］孔令敏，王建俊，沈超.小剂量罗红霉素对小气道疾病患者血清中三种细胞因子的影响.现代免疫学，2005，2(25):162-165.