Bixafen的新合成法及其杀菌活性研究

刘 鹏， 杨桂秋， 吕 亮， 李志念， 李 斌

(1.沈阳化工大学化学工程学院，辽宁沈阳 110142;2.沈阳化工研究院有限公司新农药创制与开发国家重点实验室，辽宁沈阳 110021)

Bixafen是拜耳公司开发的一种吡唑酰胺类杀菌剂，属于琥珀酸脱氢酶抑制剂.用于防治叶枯病、锈病等病害，对甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂产生抗性的壳针孢属(Septoria tritici)病害有效，可增加作物耐逆性，提高作物产量［1-2］.目前文献报道的合成路线主要有3条.合成路线1:吡唑酰氯和苯胺反应得到酰胺中间体再与3，4-二氯苯硼酸通过 Suzuki偶联反应制得目标物Bixafen，总收率 53.4%［3］.合成路线 2:以 N-乙酰基-2-溴-4-氟苯胺为起始原料，经5步合成目标物Bixafen，总收率为45.7%［4］.合成路线3:以1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑与一氧化碳及联苯胺在特定催化剂及高温高压下反应制得目标物，收率 55.2%［5］.

本文在研究现有文献的基础上，结合实验操作、反应条件等方面的综合考虑，选择新路线(见路线1和路线2)合成Bixafen，并对其杀菌活性进行了研究.

1 实验部分

1.1 主要仪器和试剂

Mercury 300(美国Varian公司)核磁共振仪(溶剂为 CDC13，TMS为内标)，RY-1型熔点仪(天津分析仪器厂).

2-溴-4-氟苯胺(工业品，体积分数98%)，其他试剂均为市售化学纯或分析纯.

1.2 原料1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(化合物1)的合成

100 mL反应瓶中依次加入二氟乙酰乙酸乙酯1.66 g(10.0 mmol)、原甲酸三乙酯2.22 g(15.0 mmol)、乙酸酐8.16 g(80.0 mmol)，升温至回流反应4 h，减压蒸除溶剂，加入二甲苯15 mL，将二甲苯(10 mL)与水(10 mL)混合，再在30 min内滴加到甲基肼(1.15 g，质量分数40%，10 mmol)中，滴毕，室温搅拌2 h，取有机层，无水硫酸镁干燥，减压脱溶，残余物经柱色谱(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20)提纯得无色油1.31 g.将所得无水油加入到15 mL质量分数10%的氢氧化钠水溶液中，升温至65℃下反应3 h，用质量分数6%的盐酸将反应液的pH值调到2～3，有白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥得白色固体0.6 g，收率54.5%.

1H-NMR(300 MHz，(CD3)2SO)δ:3.91(s，3H)，7.15(t，1H，J=54)，8.29(s，1H)，12.73(s，1H).

1.3 中间体3'，4'-二氯-5-氟联苯-2-胺(化合物3)的合成

100 mL反应瓶中依次加入2-溴-4-氟苯胺(0.95 g，5.0 mmol)，3，4-二氯苯硼酸(0.95 g，5.0 mmol)、［1，1'-双(二苯基膦)二茂铁］二氯化钯二氯甲烷络合物(PdCl2.dppf，0.04 g，0.05 mmol)、二氧六环(20 mL)，升温至回流，2 h后反应完毕.反应液冷却至室温，倾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3次×50 mL)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残余物经柱色谱(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶20)提纯得白色固体0.9 g，收率70%.

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ:3.59(s，2H)，6.69 ～6.73(m，1H)，6.80 ～6.91(m，2H)，7.27 ～7.32(m，2H)，7.52 ～7.57(m，2H).

1.4 N-(3'，4'-二氯-5-氟-［1，1'-联苯］-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-酰胺(Bixafen)的合成

100 mL反应瓶中依次加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.9 g，3.4 mmol)、二氯亚砜(1.21 g，10.2 mmol)、甲苯(15 mL)，回流4 h，反应液减压蒸干得油状物(化合物2).将所得油状物溶于二氯甲烷，溶液(5 mL)滴加到2-(3'，4'-二氯苯基)-5-氟苯胺(0.6 g，3.5 mmol)、三乙胺(0.35 g，3.4 mmol)、二氯甲烷(15 mL)的混合液中，2 h后反应完毕，反应液倾入100 mL水中，用乙酸乙酯(3次×50 mL)萃取，有机层经无水硫酸镁干燥后浓缩.残余物经柱色谱(淋洗液:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3)提纯得白色固体1.07 g，熔点:141～143 ℃，收率79%.

1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ:3.92(s，3H)，6.76(t，1H，J=54.3 Hz)，6.95 ～6.99(dd，1H，J=3.0，7.8 Hz)，7.09 ～ 7.22(m，2H)，7.46 ～7.52(m，2H)，7.74(s，1H)，7.89(s，1H)，8.06～8.11(m，1H).

1.5 室内杀菌活性测定试验方法

药液配制:称取新化合物溶解入2 mL丙酮中，加入含体积分数0.1%吐温80的水，配制成400 mg/L的药液20 mL.经再稀释可以制得需要量的低质量浓度的新化合物溶液.

喷雾处理:喷雾器类型为立体作物喷雾机，喷雾压力为1.5 kg/cm2，喷液量约1 000 L/hm2，同时处理上述试验材料，然后自然风干，24 h后接种病原菌.

结果调查:结果调查参照美国植病学会编写的《A Manual of Assessment Keys for Plant Diseases》，用100～0来表示，以“100”级代表无病和“0”级代表最严重的发病程度.

2 结果与讨论

2.1 合成方法

对文献［3］的合成路线进行Bixafen合成路线的改进，文献［3］的合成路线如下:

该路线中，吡唑酰氯和苯胺反应得到中间体1-c，中间体1-c与 3，4-二氯苯硼酸反应得到Bixafen，总收率 53.4%.首先以 2-溴-4-氟苯胺为起始原料，在［1，1'-双(二苯基膦)二茂铁］二氯化钯二氯甲烷络合物催化下与3，4-二氯苯硼酸反应得到 3'，4'-二氯-5-氟联苯-2-胺，再与 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-酰氯作用，两步反应合成Bixafen，对比文献［3］方法，总收率可达55.3%，收率提高1.9%.略高于文献［5］的收率(55.2%)，但文献［5］需要在高温高压(150℃，1.5 MPa)下反应.因此，对比文献［5］方法，该合成路线反应条件温和，易操作，更适合工业化生产.

2.2 室内杀菌活性试验结果

室内杀菌活性试验结果见表1.试验结果表明:Bixafen对小麦白粉病、玉米锈病及黄瓜灰霉病均具有较好的防效，其中对黄瓜灰霉病防效最佳，在质量分数为0.9×10-6测试浓度下对黄瓜灰霉病的防效为100%.

表1 Bixafen对小麦白粉病、玉米锈病及黄瓜白粉病的杀菌活性测试结果(防效/%)Table 1 The bactericidal activity of Bixafen on wheat powdery mildew，corn rust and cucumber gray mold

3 结论

以2-溴-4-氟苯胺为起始原料，经两步反应合成了Bixafen，总收率55.3%.此路线具有路线短，操作方便，条件温和等特点.室内杀菌活性测定结果表明:Bixafen具有广谱的杀菌活性，对小麦白粉病、玉米锈病和黄瓜灰霉病都具有较好的防效，可作为先导化合物进行深入研究.

［1］ 刘婷，田辉凯，童益利，等.吡唑甲酰胺类农药的研究进展［J］.现代农药，2009，8(6):5-13.

［2］ 李良孔，袁善奎，潘洪玉，等.琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂及其抗性研究进展［J］.农药，2011，50(3):165-172.

［3］ Ddunkel R，Rieck H，Elbe H L，et al.Disubstituted Pyrazolyl Carboxamides:USA，US2006116414［P］.2006-06-01.

［4］ Joerges W，Heinrich J D，Lantzsch R.Method for the Production of Biphenylamines:Eur，WO2006024388［P］.2006-03-09.

［5］ Zierke T，Rheinheimer J，Rack M，et al.Method for the Production of N-substituited(3-dihalomethyl-1-methyl-pyrazole-4-yl)Carboxamides:Eur，WO 2008145740［P］.2008-12-04.