拉克替醇治疗便秘的多中心随机单盲平行对照试验

徐中南* 戴 峻 施瑞华 孙士其 陈隆典 杨 力 陆伦根

江苏正大天晴药业股份有限公司1（210046） 南京医科大学第一附属医院消化科2南京市第一医院消化科3 南京大学医学院附属鼓楼医院消化科4东南大学附属中大医院消化科5 上海交通大学附属第一人民医院消化科6

拉克替醇（lactitol）是由山梨醇和半乳糖构成的双糖衍生物，口服后极少被胃肠道吸收。其不被胃肠道内的双糖酶分解，以原形进入结肠，在结肠内被肠内菌群降解为短链有机酸（主要为乙酸、丙酸、丁酸），从而酸化结肠内容物，减少结肠对氨的吸收，由此发挥治疗慢性肝性脑病的作用[1,2]。此外，拉克替醇分解产生的低分子量有机酸还可使结肠内渗透压升高，从而增加粪便的含水量和体积，产生轻泻作用，因此亦可用于治疗便秘[3～6]。拉克替醇在瑞士、德国等已作为治疗肝性脑病和便秘的药物上市，但在国内尚未被推荐用于治疗便秘。本研究以乳果糖为对照，评价拉克替醇治疗便秘的疗效和安全性。

对象与方法

一、研究对象

1.病例数：从南京医科大学第一附属医院、南京市第一医院、南京大学医学院附属鼓楼医院、东南大学附属中大医院随机纳入便秘患者，目标病例数为120例，考虑到剔除和脱落因素，拟纳入144例，试验组和对照组各72例。入选时间为2004年4～8月。

2.入选标准：①符合便秘诊断标准，即每周排便少于3次；②签署知情同意书；③年龄18～70岁，性别不限；④无心、肺、肾、血液、内分泌等系统疾病和精神病以及其他可能影响试验药物评价的疾病或因素。

3.排除标准：①近30 d内接受过外科手术引起并发症；②严重器质性疾病导致近期排便困难，如结直肠癌、严重肠道憩室、直肠炎、肠梗阻、炎症性肠病等；③近2周内使用过泻药；④对试验药物过敏；⑤孕妇、哺乳期妇女，服药依从性差；⑥近3个月内参加过其他药物临床研究。

4.剔除和脱落标准：①未按方案要求用药，即未能按规定的剂量、次数、疗程服药，实际服药量低于应服药量的80%或高于应服药量的120%；②合并使用其他泻药（如酚酞、硫酸镁、番泻叶等）以及促胃肠动力药等影响试验药物评价的药物；③因不良事件中断治疗（不纳入疗效分析，但纳入安全性分析）；④患者决定终止用药或医师认为不宜继续用药。

二、研究方案

1.研究药物：①试验组：拉克替醇散，商品名：天晴康欣，规格：5 g/袋，江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字 H20020596，批号 040303；②对照组：乳果糖口服溶液，商品名：杜密克，规格：15 mL/袋（1 mL 含 667 mg 乳果糖），Solvay Pharmaceuticals B.V.生产，进口注册证号H20030303，批号318674。

2.服药方法和疗程：①试验组：起始剂量（第1 d）为拉克替醇散 4 袋（20 g），维持剂量（第 2～7 d）为每天2袋（10 g），以100 ml温开水冲服，早餐时一次服完，疗程7 d。排便次数≥3次/d或粪便性状呈Bristol 6、7型时，可减半用量。②对照组：起始剂量（第1 d）为乳果糖口服溶液2袋（20 g），维持剂量（第 2～7 d）为每天 1 袋（10 g），以 100 ml温开水冲服，早餐时一次服完，疗程7 d。排便次数≥3次/d或粪便性状呈Bristol 6、7型时，可减半用量。

3.盲法设定：由于试验组与对照组药品外观不同，无法做到双盲。为避免患者和研究者的主观因素对试验过程和结果产生干扰和影响，本试验按盲法设计，将试验组和对照组药品以统一外包装盒包装，贴上相同标签，包装盒上标注药品编号。

4.药品发放：按随机数给药品编号，符合研究要求的病例，于签署知情同意书后，由与本次临床试验无关的人员按就诊顺序依次发放。

5.饮食情况记录：由医师及时询问患者饮食情况，并要求患者记录在日记卡上。

三、疗效观察指标

1.有效排便次数：与原有排便习惯比较，以每天1次或两天1次为正常排便次数。

2.粪便性状：采用Bristol粪便性状分型[7]。1型：分离的坚果样硬块（难以通过）；2型：香肠状，表面不平；3型：香肠状，表面有裂缝；4型：香肠状或蛇状，光滑柔软；5型：柔软的团块，边缘清晰（易于通过）；6型：蓬松的碎块，边缘不齐，糊状便；7型：水样，无固体碎块，完全是液体。1、2、3型为异常，4、5、6、7 型为正常（6、7 型需调整药物剂量）。

3.便秘伴随症状：①排便困难伴不适；②腹痛或肛门烧灼感。各伴随症状根据严重程度评分。0分：无症状；1分：轻度，偶有症状；2分：中度，有自觉症状，但不影响生活和工作；3分：重度，症状明显，影响生活和工作。总分为两项伴随症状评分之和。

四、安全性观察指标

1.生命体征：包括心率、呼吸、体温、血压。于入组时、用药3 d后、治疗结束后分别观察、记录一次。

2.实验室指标：包括血常规、尿常规、肝肾功能、心电图。于入组时、治疗结束后分别检查、记录一次。

3.不良事件：由医师根据患者情况及时记录。与药物相关的不良事件归为不良反应。

五、统计学分析

应用SAS 6.12统计软件，根据数据分布类型，计量资料的组间比较采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验，计量资料的组内前后比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩和检验，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，等级资料的比较采用Wilcoxon秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

纳入疗效分析的病例数为129例，试验组63例，对照组66例，两组均无剔除和脱落病例。试验组与对照组间性别构成、年龄、病程、本次便秘时间、药物过敏史、中西医治疗史、伴发疾病、合并用药情况差异均无统计学意义（见表1）。

二、治疗前便秘病情

治疗前，试验组与对照组间有效排便次数以及排便困难伴不适、腹痛或肛门烧灼感两项便秘伴随症状评分差异均无统计学意义；试验组粪便性状以Bristol 1型居多，对照组以Bristol 2型居多，两组间差异虽有统计学意义，但1、2、3型均定义为异常，故无临床意义（见表2）。

三、疗效评价

1.有效排便次数：试验组与对照组用药3 d、7 d后总有效排便次数无明显差异（见表3），两组间有效排便次数恢复正常者的比例（转正常率）差异亦无统计学意义[用药3 d后：77.8%（49/63）对77.3%（51/66），P=1.0000； 用药 7 d 后：95.2%（60/63）对 95.5%（63/66），P=1.0000]，但两组用药 7 d 后转正常率均较用药3 d后明显提高。

2.粪便性状：试验组和对照组用药3 d后粪便性状转正常率分别为62.2%（23/37）和56.5%（26/46），用药 7 d 后分别为 60.4%（29/48）和 60.8%（31/51），两组间差异均无统计学意义（P=0.2335和P=0.0883）。

3.便秘伴随症状：在7 d疗程中，试验组和对照组便秘伴随症状总分均较治疗前显著降低，试验组各时点下降率均高于对照组，但仅用药4 d后两组间差异有统计学意义（见表4）。分别分析两项便秘伴随症状：试验组用药3 d、4 d后排便困难伴不适评分下降大于对照组，两组间差异有统计学意义（P<0.05），其余5 d两组间差异无统计学意义；试验组用药4 d、6 d、7 d后腹痛或肛门烧灼感评分下降大于对照组，两组间差异有统计学意义（P<0.05），其余4 d两组间差异无统计学意义。

表1 试验组与对照组一般情况比较

表2 试验组与对照组治疗前便秘病情比较（n）

表3 试验组与对照组治疗后总有效排便次数比较（n）

表4 试验组与对照组治疗后便秘伴随症状总分下降情况比较

四、安全性评价

1.生命体征：试验组用药7 d后呼吸次数与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05），但无临床意义（呼吸次数均在正常范围内），其他生命体征指标测量值组内治疗前后比较和组间治疗后比较差异均无统计学意义。

2.实验室指标：试验组用药7 d后血肌酐水平与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05），但无临床意义（血肌酐水平均在正常范围内），其他实验室指标测量值组内治疗前后比较和组间治疗后比较差异均无统计学意义。

3.不良反应：试验组1例患者出现轻度恶心，但不影响继续用药，疗程结束停药后恢复正常；2例患者出现ALT轻度升高（1例由28.5 U/L升高至78 U/L，1例由27.0 U/L升高至76 U/L），疗程结束后复查恢复正常。对照组2例患者出现轻度恶心，1例出现轻度腹胀，均不影响继续用药，疗程结束停药后恢复正常。两组间不良反应发生率差异无统计学意义（4.8%对 4.5%，P>0.05）。

讨 论

慢性便秘是一类常见且可能严重影响人类生活质量的疾病。我国北京地区18～70岁人群的慢性便秘患病率为6.07%；60岁以上人群慢性便秘患病率为7.3%～20.39%，患病率随年龄增长明显增加[8]。功能性疾病在慢性便秘的病因构成中居重要地位（占半数以上）[9]，与慢性便秘有关的功能性胃肠病（FGIDs）包括功能性便秘、功能性排便障碍和便秘型肠易激综合征。我国流行病学调查显示一般人群功能性便秘患病率（修订罗马Ⅱ问卷）为6%（女性8%，男性4%），最常见的症状为排便费力和硬便，便秘症状严重影响患者的生活质量[10]。慢性便秘的临床表现个体差异较大，目前尚无确切有效的治疗药物和方案，治疗目的主要为缓解症状，在一定程度上恢复正常肠动力和排便生理功能。

乳果糖属渗透性泻剂，由于胃和小肠中缺少其分解酶，乳果糖几乎不被小肠吸收，可完整地通过小肠到达结肠，被肠内菌群分解成低分子量有机酸如乳酸、乙酸，从而自然地刺激肠蠕动、加快粪便的移动，同时使粪便中保留更多的水分，软化粪便，使之易于排泄，产生轻泻作用。我国慢性便秘诊治指南推荐乳果糖可用于轻、中度便秘的治疗[8]。本临床研究采用多中心随机单盲平行对照试验设计，以乳果糖为对照，评价了与乳果糖同属渗透性泻剂、由山梨醇和半乳糖构成的双糖衍生物拉克替醇治疗便秘的疗效和安全性。试验组与对照组治疗前一般情况无明显差异，便秘病情严重程度分布均衡，具有可比性。研究结果显示，试验组和对照组用药3 d后有效排便次数转正常率分别为77.8%和77.3%，用药7 d后分别提高至95.2%和95.5%，两组间用药3 d、7 d后总有效排便次数和转正常率差异均无统计学意义，表明两种药物均可增加便秘患者的有效排便次数，作用随用药时间的延长而增加，两种药物作用相似。试验组和对照组用药3 d后粪便性状转正常率分别为62.2%和56.5%，用药7 d后分别为60.4%和60.8%，两组间差异均无统计学意义，表明两种药物在改善粪便性状方面均有较好疗效且作用相似。在7 d疗程中，试验组和对照组便秘伴随症状总分均较治疗前显著降低，试验组各时点下降率均高于对照组，但仅用药4 d后两组间差异有统计学意义，用药3 d后两组间差异虽无统计学意义，但P值接近0.05，表明两种药物对便秘伴随症状均有明显改善作用，试验组起效较对照组更快。本研究发现与治疗前相比，试验组和对照组治疗后生命体征以及血、尿常规、肝肾功能、心电图均未发生具有临床意义的变化，不良反应发生率分别为4.8%和4.5%，两组间差异无统计学意义，表明两种药物安全性良好。然而本研究的疗效和不良反应观察均为用药后近期结果，拉克替醇治疗便秘的长期疗效和安全性有待积累更多临床资料加以验证。国外一项开放的随机临床试验评价了肛门手术后早期使用拉克替醇治疗便秘的疗效和耐受性，结果显示拉克替醇治疗组术后首次排便时间为13 h后，显著早于石蜡对照组，日均排便次数显著多于石蜡对照组，效益/风险比高[6]。另一项开放的非对照研究中，114例成年非器质性慢性便秘患者接受拉克替醇治疗1个月或2个月，80%的患者临床耐受性良好；每日晚间服用20 g拉克替醇，80%的患者临床疗效显著[4]。

综上所述，本临床研究结果显示拉克替醇能有效改善便秘患者的有效排便次数、粪便性状和便秘伴随症状，安全性良好，作用与乳果糖相似，可在临床上推广使用。

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9 郭晓峰，柯美云，王智凤，等.慢性便秘的动力障碍分型及其对治疗的指导意义[J].胃肠病学,2003,8(4):200-203.

10 Zhao YF,Ma XQ,Wang R,et al.Epidemiology of functional constipation and comparison with constipationpredominant irritable bowel syndrome:the Systematic Investigation of Gastrointestinal Diseases in China(SILC)[J].Aliment Pharmacol Ther,2011,34(8):1020-1029.