胰岛素样生长因子在UC临床特征评估中的价值

徐 亚 陆忠凯* 陈志荣

南京医科大学附属苏州医院消化科（215001）

溃疡性结肠炎（UC）是一种自身免疫性疾病，存在肠黏膜代谢紊乱和免疫异常。近年本病发病率明显升高，但其临床诊治困难且有反复发作的倾向，因此亟需寻找一种新型生物学指标以指导UC的诊治。胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）-Ⅰ是存在于多种组织和脏器的广谱促生长因子，具有调节免疫、促进细胞生长、代谢等生物学特性，其生物学活性受胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）3的影响。研究发现IGF-Ⅰ和IGFBP3与多种消化系统疾病，尤其是消化道肿瘤密切相关[1,2]。本研究旨在研究IGF-Ⅰ和IGFBP3与UC患者临床特征的相关性，以此探讨两者在评估UC临床特征中的价值。

对象与方法

一、研究对象

纳入2005年1月～2010年3月住院或门诊确诊的UC患者124例，其中男58例，女66例，年龄16～82岁，平均（41.6±8.2）岁。 UC的诊断参考我国2007年炎症性肠病（IBD）诊治治疗规范共识意见[3]，除外合并其他自身免疫性疾病的患者，如哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。3例UC早期癌变患者药物治疗后无缓解，遂行外科手术治疗；余121例患者依病情严重程度分轻、中、重度组，其中轻度59例，中度42例，重度20例，按照共识意见行规范化治疗，除癌变病例外其余病例均获临床缓解。纳入同期行体检的健康人50名作为正常对照，其中男23名，女27名。两组的性别构成、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

所有入选者均知情同意，本研究获本院伦理委员会批准。

二、方法

收集所有入选者的临床资料，包括性别、年龄、临床症状严重程度、实验室指标、治疗方案等。入选者于治疗前和临床症状缓解后抽取外周静脉血约5 mL，凝固后予3500 r/min离心10 min，留取血清，-80℃保存。如患者使用抗凝药物，可适当延长凝固时间。

采用酶标化学发光免疫分析法（IMMULITE 1000 IGF-Ⅰ/IGFBP3分析系统）检测血清IGF-Ⅰ和IGFBP3水平。

三、统计学分析

结 果

治疗前，UC中、重度组IGF-Ⅰ、IGFBP3水平较正常对照组明显下降，重度组亦明显低于中度组，差异有统计学意义（P＜0.05）。UC轻度组与正常对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗后，UC中、重度组的IGF-Ⅰ、IGFBP3水平较同组治疗前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。轻度组治疗后的IGF-Ⅰ、IGFBP3水平亦有所升高，但与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3例UC早期癌变患者治疗前IGF-Ⅰ和IGFBP3水平均较正常对照组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表 1）。

讨 论

IGF-Ⅰ是由70个氨基酸所组成的单链多肽，由多种组织如肝、脂肪等合成并分泌，循环IGF-Ⅰ主要来源于肝脏。研究[4]发现，IGF-Ⅰ可促进原始骨髓细胞的增殖、分化，活化巨噬细胞和中性粒细胞，抑制细胞凋亡，并可促进B细胞增殖、分化以及免疫球蛋白的表达，由此提示其在免疫系统疾病的发生中可能发挥一定作用。有研究[5,6]发现，高表达人类白细胞介素（IL）-6基因的MUP/hIL-6小鼠，肝脏IGF-Ⅰ mRNA 水平下降。肿瘤坏死因子（TNF）-α 可抑制IGF-Ⅰ的细胞内信号转导，使细胞周期发生停滞[7]。上述研究提示IGF-Ⅰ在炎症反应发生中起重要作用。鉴于UC本质上是一种以肠道黏膜免疫异常为特征的非特异性炎症性疾病，且IGF-Ⅰ与诸多UC相关因子如血浆白蛋白、CRP、IL-1B、IL-6等亦相关[8,9]，从侧面提示其可能与UC的发生亦相关，但目前相关研究仍较少。本研究结果示，UC患者血IGF-Ⅰ水平较正常对照组明显下降，以中重度UC为著，且随病情的加重呈进行性下降。UC中重度患者经治疗后，血IGF-Ⅰ水平较同组治疗前明显升高。与Eivindson等[10]的研究结果基本一致。该研究结果示，UC患者经大剂量糖皮质激素治疗后，血IGF-Ⅰ水平较治疗前明显升高，部分病例可恢复至正常水平。但其中的机制尚不明确，推测中、重度UC患者血IGF-Ⅰ表达下调可能与其过度炎症反应有关，是机体反馈性抑制过度炎症反应的方式之一，相关推论还有待进一步研究证实。

血清95%以上的IGF-Ⅰ可与IGFBP3结合，后者可阻断IGF-Ⅰ与相应受体结合，以此延长循环IGF-Ⅰ的半衰期、调节IGF-Ⅰ向血管外的跨膜转运，影响IGF-Ⅰ的生物学活性。本研究结果示，随着UC病情严重程度的增加，IGFBP3水平亦明显下降，且其变化程度较IGF-Ⅰ更显著（P＜0.01）。 可能与IGF-Ⅰ的活性除受IGFBP3影响外，尚受生长激素、前列腺素E2、甲状旁腺素、营养状态、体重指数等诸多因素的影响有关。

表1 各组患者治疗前后IGF-Ⅰ和IGFBP3变化情况（）

表1 各组患者治疗前后IGF-Ⅰ和IGFBP3变化情况（）

与正常对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；△与同一时间点中度组比较，P＜0.05；#与同组治疗前比较，P＜0.05

本研究结果尚提示，轻度UC患者的IGF-Ⅰ和IGFBP3水平与正常对照组差异无统计学意义，可能与轻度UC的炎症反应尚不足以引起IGF-Ⅰ和IGFBP3的反馈性下调有关。由此亦提示，IGF-Ⅰ和IGFBP3水平可在一定程度上反映UC病情的严重程度，有望成为本病的临床参考指标。

Howarth等[11]发现，予结肠炎动物模型IGF-Ⅰ，可使结肠上皮杯状细胞数量增加76%，固有层TNF-β1分泌细胞减少，由此提示IGF-Ⅰ可直接介导结肠上皮细胞的修复，并可抑制黏膜和黏膜下层炎症反应。国内宁月季等[12]研究发现，IGF-Ⅰ可作用于大鼠结肠平滑肌细胞IGF-Ⅰ受体，刺激其表达干细胞因子，由此提示由IGF-Ⅰ介导的结肠代谢性增生可能发生于干细胞水平。本研究结果示，UC患者经规范化治疗后症状缓解，血IGF-Ⅰ和IGFBP3水平均较治疗前明显升高，提示两者对评估UC的治疗效果亦有一定价值，可作为UC临床疗效评估的指标之一，为UC的治疗提供新的研究方向。

近年大量研究[1,2]表明，血IGFs水平升高与肝癌、胃肠道肿瘤等多种恶性肿瘤的发病相关，提示其可作为肿瘤生物靶向治疗的靶点之一。UC是一种有潜在癌变风险的疾病，如能早期发现并行干预，有望改善患者的预后。本研究3例早期癌变的UC患者，血IGF-Ⅰ和IGFBP3水平较正常对照组明显升高，可能与其刺激细胞增殖、增生有关，表明两者可能对预测UC的癌变风险有一定价值，但因本研究样本量有限，因此还需进一步研究证实。

综上所述，IGF-Ⅰ和IGFBP3可有助于评估UC患者的病情严重程度和治疗效果，且对预测UC癌变有一定价值。但IGF的调控网络复杂，且本研究样本量有限，因此两者在UC临床应用中的价值还需进一步评估。

1 Wu Y,Yakar S,Zhao L,et al.Circulating insulin-like growth factor-Ⅰlevels regulate colon cancer growth and metastasis[J].Cancer Res,2002,62(4):1030-1035.

2 Stuver SO,Kuper H,Tzonou A,et al.Insulin-like growth factor 1 in hepatocellular carcinoma and metastatic liver cancer in men[J].Int J Cancer,2000,87(1):118-121.

3 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组.对我国炎症性肠病诊治治疗规范共识意见[J].胃肠病学,2007,12(8):488-495.

4 French RA,Broussard SR,Meier WA,et al.Ageassociated loss of bone marrow hematopoietic cells is reversed by GH and accompanies thymic reconstitution[J].Endocrinology,2002,143(2):690-699.

5 Lazarus DD,Moldawer LL,Lowry SF.Insulin-like growth factor-1 activity is inhibited by interleukin-1 alpha,tumor necrosis factor-alpha,and interleukin-6[J].Lymphokine and Cytokine Research,1993,12(4):219-223.

6 Lieskovska J,Guo D,Derman E.IL-6-overexpression brings about growth impairment potentially through a GH receptor defect[J].Growth Horm IGF Res,2002,12(6):388-398.

7 Shen WH,Yin Y,Broussard SR,et al.Tumor necrosis factor alpha inhibits cyclin A expression and retinoblastoma hyperphosphorylation triggered by insulinlike growth factor-Ⅰinduction of new E2F-1 synthesis[J].J Biol Chem,2004,279(9):7438-7446.

8 Eivindson M,Nielsen JN,Grnbaek H,et al.The insulinlike growth factor system and markers of inflammation in adult patients with inflammatory bowel disease[J].Horm Res,2005,64(1):9-15.

9 Street ME,de’Angelis G,Camacho-Hübner C,et al.Relationships between serum IGF-1, IGFBP-2,interleukin-1beta and interleukin-6 in inflammatory bowel disease[J].Horm Res,2004,61(4):159-164.

10 Eivindson M,Grønbaek H,Flyvbjerg A,et al.The insulin-like growth factor (IGF)-system in active ulcerative colitisand Crohn’sdisease:relationsto disease activity and corticosteroid treatment[J].Growth Horm IGF Res,2007,17(1):33-40.

11 Howarth GS,Xian CJ,Read LC.Insulin-like growth factor-Ⅰpartially attenuates colonic damage in rats with experimental colitis induced by oral dextran sulphate sodium[J].Scand J Gastroenterol,1998,33(2):180-190.

12 宁月季,张蔚,成家飞,等.胰岛素样生长因子1对大鼠结肠平滑肌细胞中干细胞因子表达的影响[J].世界华人消化杂志,2009,17(34):3502-3506.