我国Barrett食管相关性疾病的研究进展

房殿春* 黄 勤 于成功 张 军 陈旻湖

第三军医大学西南医院消化内科1（400038） 南京鼓楼医院病理科 美国波士顿退伍军人医疗中心病理科和哈佛医学院2 南京鼓楼医院消化内科3 西安交通大学附属二医院消化科4中山大学附属第一医院消化内科5

当前美国食管腺癌（EAC）是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和恶性黑色素瘤等恶性肿瘤中发病率攀升最快的肿瘤[1]。在一些西方国家，EAC的发病率甚至超过食管鳞状上皮癌[2,3]。研究已证实Barrett食管（BE）是EAC的危险因素。我国学者对BE的认识相对较晚，有关我国BE相关性疾病的英文文献报道也很少。近年来随着对BE认识的深入，我国许多学者对BE相关性疾病的流行病学、内镜和临床病理特点进行了研究报道，引起了广泛关注。本文分析并总结我国BE相关性疾病的最新研究结果，希望能为进一步探讨BE相关性疾病的发病机制、寻求有效的预防和治疗措施提供线索。

一、流行病学

随着消化内镜在我国的广泛应用，近20～30年来BE逐渐被认识和报道。由于缺乏胃食管连接（GEJ）的确切定义和BE的诊断标准，2006年以前发表的文献显示我国BE的患病率很高。如2002年香港大学Law等[4]分别对145例患者GEJ处、食管鳞柱状上皮交界处和贲门下方组织进行活检，其中136例GEJ处无异常，100例贲门下方黏膜组织无异常；34%的患者贲门下方黏膜可见含有杯状细胞肠化生，诊断为BE；与无肠化生患者相比，BE患者年龄更大，幽门螺杆菌（H.pylori）感染率较高。因此，Law等认为在我国进行内镜检查的患者中，BE检出率很高且与H.pylori感染有关。由于该研究未说明如何在显微镜下确定GEJ，因此其结论的准确性有待探讨。随后来自其他地区的报道也得出类似结果。其中前瞻性研究[5,6]对2000～2001年西安391例BE患者进行食管四象限活检，结果显示大多数为短段BE，且与 H.pylori感染密切相关。另一研究[7]则提示BE患病率为7.9%，在这些BE患者中胃食管反流病（GRED）的发生率较低。由于早期研究无BE诊断的统一标准，因此各研究结果差异较大。

根据美国胃肠道协会指南，GEJ的标志为胃纵行黏膜皱襞的最近端，BE诊断标准需在食管远端化生的柱状上皮中发现有肠化生细胞，近年的部分研究采用了上述标准[8]。Tseng等[9]对2003年6月～2006年12月间19812名健康体检者施行内镜检查，在56例（0.28%）柱状上皮食管（CLE）患者中仅12例有肠化生，由此推测我国一般人群中BE患病率为0.06%，提示我国一般人群中BE患病率较低。但这一结果尚未得到证实。Kuo等[10]采用前瞻性研究方法分析了2007年2～10月间735例患者内镜检查结果，其中344例（46.8%）有GRED，13例组织学检查证实有BE（占GRED患者的3.8%，占研究人群的1.8%）。另一项研究[11]显示，有症状患者和健康体检者内镜检查的BE检出率分别为1.06%和0.35%，总检出率为0.85%，在41例BE患者中，75.6%为短段BE。台湾地区研究显示BE患病率低，这一结果先后被广州和南京的研究所证实。Peng等[12]报道在2580名健康体检的中国成年人中，BE患病率为1.0%。该小组还对2022例有消化道症状的患者进行分析，发现BE患病率与健康体检者相似[13]。

由于缺乏GEJ的确切定义和BE诊断标准，无法对有关BE的早期研究进行对比分析。然而，近年的部分研究采用了美国胃肠道协会关于GEJ和BE的统一定义，使其结果具有可比性。这些研究显示我国一般人群和有消化道症状而接受内镜检查者BE患病率很低，低于西方国家。

二、危险因素

与西方国家一样，我国老年和食管裂孔疝是BE发生的主要危险因素，GRED可能与BE有关[10,13]。除一篇文献外，其他报道均提示BE患病率男性略多于女性（见表1）。在针对健康体检者的横断研究[9]中发现，除1例患者外，其余BE患者年龄较大，且无明显胃食管反流症状。吸烟、酗酒和代谢紊乱也可能是BE的危险因素。台湾的一项研究[10]提示，食管裂孔疝和GRED病程超过5年是BE的独立危险因素，其OR值分别为4.7和4.2。广州的研究[13]也得出类似结果，即GRED和老年是BE的独立危险因素；另一研究[12]提示，酗酒与BE呈正相关，是BE的独立危险因素（见表2）。

在西方国家，GRED是BE的主要危险因素之一，然而在我国，GRED并不常见，其与BE无明显相关性[6,7,14]。台湾的一项纵向研究[15]进行了长达8年的追踪随访，结果显示，随着时间的推移，出现胃食管反流症状的患者显著增加，从2000年的4.9%升高到2007年的14.1%，但在研究期间，BE患者出现胃食管反流症状的比例一直维持在较低水平，无明显增加（见表1）。这些结果提示，在我国GRED是否是BE的危险因素还有待进一步研究[6,14]。

近年的一项研究[14]对2004～2007年间26192名健康成人进行内镜筛查，以探讨肥胖和BE之间的关系。结果显示，体重指数、腹围、总胆固醇和三酰甘油水平与BE无明显相关性。

表1 BE的流行病学特点

表2 BE的危险因素

目前已确定我国BE的危险因素有老年和食管裂孔疝，其他可能的危险因素有GRED、吸烟和酗酒，性别和肥胖与BE无明显相关，提示我国CLE和BE的发病机制可能与西方国家不同。然而，由于缺乏相关的研究报道，这一假设尚不能得到证实。

三、自然史

有关我国BE自然史的研究很少。Chen等[14]回顾性分析了2000～2007年8年间68248例患者的内镜和病理检查，结果显示虽然我国出现GRED和腐蚀性食管炎症状的患者逐年增加，但BE的患病率一直很低，为 0.6%（2000年）～1.2%（2007年）。此外，台湾的研究[14,15]显示受检人群中BE相关的异型增生（n=2）和腺癌（n=1）发生率较低。这一结果亦被香港的研究所证实[17]。

以上研究提示，虽然我国GRED和腐蚀性食管炎患者逐年增加，但近10年来BE相关性疾病的患病率仍然很低，增加不明显。

四、内镜特点

我国大多数患者CLE和BE长度＜2 cm，即短段BE，少数患者为长段BE（见表3）。Xiong等[13]对2022例患者进行内镜检查发现，209例可能有CLE，其中4例为长段BE（1.9%），114例为全周型（54.5%），84例为舌型（40.2%），11例为岛型（5.3%）。

表3 BE的内镜特点

Chen等[16]对1997～2007年发表的308篇论著进行荟萃分析（大多数为中文论著，小部分以英文发表），包括4120例确诊的BE患者，内镜下观察发现全周型、舌型和岛型BE的检出率分别为23%、21%和57%；长段和短段分别为22%和78%；未发现超短段BE。提示我国患者以短段BE为主。

最近有文献采用布拉格 C&M分法记录BE类型。Kuo等[10]研究显示，病变平均周长为3.0 cm（1～10 cm），平均长度为 3.8 cm（1～12 cm），但未说明每一个长度的具体病例数。除个别报道外，大多数研究显示我国BE患者以短段BE为主，长段BE较少见，尤其是女性患者，目前未见女性长段BE的报道。

五、CLE的组织病理学

由于没有GEJ的标准定义，许多国内文献缺乏可比性。南京的研究[18]采用了目前广泛应用的GEJ组织学定义，对151例胃近端癌同时累及食管下段患者的手术标本进行分析，探讨CLE和BE的患病率。其中44例（29.1%）食管下段发现CLE。显微镜下CLE为片状，以食管浅表腺体增生伴慢性炎症为特点。CLE平均长度较短，未发现长段CLE和BE。44例中慢性炎症、肠化生和低度异型增生分别为 28例（63.6%）、5例（11.4%）和 3例（6.8%）。 此外，13例（29.5%）发现胰腺腺泡上皮化生。

上述研究提示，我国GEJ处癌患者食管下段发生CLE较常见，高于内镜检查结果。但BE诊断的条件之一，即肠化生并不常见[8]。由于我国EAC的患病率较低（见下文），CLE的临床意义仍不清楚。

六、食管下段腺癌

与北美和欧洲白种人不同，我国BE相关腺癌的患病率并无明显增加。台湾地区EAC也较少见。对1987～2007年20年间231例GEJ处癌患者的手术标本分析，未发现1例EAC[15]。另一项研究[19]分析了1979～2003年在台湾癌症中心登记的患者，结果提示年龄标化的食管鳞状细胞癌患病率增加较快，1979～1983年为2.63/100000，1999～2003年为4.37/100000，而年龄标化的EAC的患病率无明显增加。而香港EAC的患病率则呈降低趋势[17]。Yee等[17]分析了1984～2003年在香港癌症中心登记的患者，共发现新发食管癌10751例。无论是男性还是女性患者，EAC均呈降低趋势。1984～1988年EAC患者为224例，1998～2003年为131例，下降超过40%。此外，年龄标化的EAC的患病率也降低，1984～1988年为1.1/100000，1998～2003年为0.34/100000。然而，由于报道较少，我国总体人群EAC的患病率仍不清楚。

如前所述，由于病理检查发现食管下段CLE的发生率较高，为进一步探讨CLE和食管下段腺癌之间的关系，南京的一项研究[18]对2004～2010年7年间共1105例食管癌患者的手术标本进行了回顾性分析，结果显示211例（19.1%）患者病变中心位于食管下段，符合纳入标准。34例（16.1%）残余食管黏膜中发现CLE，其中只有6例（2.8%）有肠化生。研究还发现，食管下段癌在组织学上呈异质性，以鳞状细胞癌为主。总的来说，鳞状细胞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌和混合分化癌分别占78%、8%、7%和4%。只有2例（1%）患者为单纯EAC。其中1例为78岁老年男性，在残余食管黏膜中发现BE，伴肠化生和异型增生。这些结果与台湾和香港的报道相符。

总之，我国食管下段CLE发生率较高，但BE相关腺癌较少见，CLE似乎不存在恶变潜能。这一结果仍需加大样本量进一步研究。

七、GEJ处癌

根据世界卫生组织定义，无论肿瘤体积大小，凡是累及GEJ处均定义为GEJ处癌[20]。GEJ处癌可能起源于食管下段或胃近端。国外的一些文献报道食管下段BE相关腺癌和胃近端腺癌在流行病学[21,22]、临床表现[23,24]、分子生物学[25]和病理学方面有许多相似之处[26]，因此北美和欧洲的一些学者认为GEJ处癌即为BE相关腺癌，属于食管癌，而不是胃癌[26]。这一观点已被美国癌症联合委员会（AJCC）所采纳，并应用在最新的肿瘤分期手册中[27]。我国GEJ处癌病变部位主要位于胃近端而不是食管下段，因此这一分期标准是否适合我国国情仍不清楚。有研究[28]显示，中国人和美国人GEJ处癌在临床和病理特点方面存在较大差异（见表4）。与美国人相比，中国GEJ处癌患者年龄较小（比美国人小6岁），且男/女比低。在中国患者中，病变的平均直径较美国患者大1.4 cm，所有肿瘤均以胃近端为中心生长，组织学呈异质性，不常见的肿瘤类型超过20%，临床分期较晚，69.8%患者为Ⅲ期和Ⅳ期，食管下段CLE、肠化生和异型增生较少见，甚至没有。中国患者胃近端H.pylori感染、肠化生和异型增生较美国患者常见。重要的是，虽然临床分期较晚，我国Ⅲ期GEJ处癌患者5年生存率却大于美国患者。这些结果提示，我国GEJ处癌可能来源于胃近端，而与BE不相关，这与美国白种人不同。因此，AJCC关于GEJ处癌的最新分期指南可能并不适合中国患者。AJCC指南将GEJ处癌列为EAC而不是胃腺癌，对我国患者预后评估可能并无帮助[29]。中国人和美国人GEJ处癌的发病机制可能不同。上述结果仍需进一步研究证实。

表4 中国人和美国人GEJ处癌临床和病理特点比较

八、结论

近年我国开展的BE相关性疾病的研究采用了统一的研究标准和方法，得出的结果引起人们关注。我国BE的患病情况与西方国家相比有许多相似之处，但也存在差异。首先，虽然CLE在我国较常见，但BE的患病率较低，一般人群为0.06%，有消化道症状患者中小于1.8%。其次，老年和食管裂孔疝是确定的BE的独立危险因素，其他因素，如GRED、吸烟、酗酒、性别（男性）和肥胖是否与BE有关尚不清楚。第三，我国患者CLE和BE以短段为主，包括超短段，长段BE较少见，尤其是女性患者。食管下段CLE的临床意义及是否存在恶变风险有待进一步探讨。需要进一步验证布拉格C&M分类标准是否适合我国国情。我国EAC的患病率很低，约占食管下段癌的1%。我国GEJ处癌主要来源于胃近端，而不是食管下段，其发生往往与慢性胃炎有关，而不是BE。因此，我国GEJ处癌的分期应以胃癌为准，而不是食管癌。

总之，虽然在西方国家EAC患病率逐年增加，但我国比较少见。我国BE相关性疾病的患病情况与国外有所不同，除环境以外，还与其他因素有关。近50年，在香港和台湾许多人的生活方式与西方国家相同，但这两个地区BE和EAC的患病率却远低于西方国家。目前我国已有部分关于BE相关性疾病的研究采用了统一的诊断标准，但仍处于摸索阶段，需要进一步对BE和EAC进行研究，寻找有效的预防和治疗措施。

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