晚期肺癌患者拟诊肺部真菌感染的临床分析

秦茵茵 吴国锋 欧阳铭 周承志 林心情

许多恶性肿瘤患者并不是死于肿瘤本身，而是死于与肿瘤直接或间接相关的疾病，如真菌感染等。目前真菌感染已成为世界范围的问题和医院的常见疾病之一［1，2］，尤其是晚期肺癌患者在化放疗、应用广谱抗生素后，其发病率和病死率明显增高，而早期诊断常常为决定预后的主要因素，即使后期给予抗真菌治疗，仍不能明显改善预后［3］。如何对晚期肺癌真菌感染高危患者进行早期诊断及经验性治疗，已成为呼吸科和肿瘤科日益严重的临床问题，值得重视。现对我院呼研究所晚期肺癌拟诊肺部真菌感染50例患者的临床特点、影像学表现及治疗效果回顾性分析，并与随机抽取同期同病房收治48例晚期肺癌患者(无真菌感染)比较，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 广州医学院第一附属医院内科2009年11月至2011年12月晚期肺癌合并拟诊肺真菌感染住院患者50例(感染组)，男32例，女18例;年龄28～79岁，平均年龄52.8岁;其中小细胞癌25例，鳞癌13例，腺癌10例，支气管肺泡癌2例。随机抽取同期同病房收治的晚期肺癌患者(无真菌感染)48例作为对照组，男28例，女20例;年龄23～75岁，平均年龄50.6岁;其中小细胞癌12例，鳞癌6例，腺癌25例，支气管肺泡癌5例。2组原发性支气管肺癌患者的诊断均经病理或细胞学检查确诊。感染组肺真菌感染的早期诊断(即拟诊诊断)根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》［4］。

1.2 临床特点 感染组患者有咳嗽、咯痰、胸闷、气急、咯血、胸痛等不同表现，临床表现缺少特异性，但共同之处是在放化疗或抗感染的过程中病情出现变化，其中持续发热44例(88.0%)，气急、喘息或呼吸困难41例(82.0%);胸部闻及干或湿性啰音，部位与性质发生变化38例(76.0%);痰带血丝16例(32.0%);痰黏稠拉丝状47例(94.0%)。

1.3 辅助检查 感染组低蛋白血症42例(84.0%);外周血中性粒细胞减少40例(80.0%);不明原因的低氧血症36例(72.0%);真菌细胞壁成分1，3-β-D-葡聚糖抗原(G试验)阳性39例(78.0%)。

1.4 影像学表现 感染组在原病变基础上出现新的肺部浸润影(小片状或云絮状)32例(63.0%);早期表现结节实变影、随后出现液化坏死及空腔阴影13例(26.1%);两肺出现毛玻璃样肺间质病变5例(10.9%)。

1.5 统计学分析 应用SPSS 12.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗方案 感染组均为拟诊患者，伏立康唑治疗32例，200 mg、每 12小时 1次(首日加倍)，推荐剂量:首 24 h:6 mg/kg、每12小时1次;维持量:4 mg/kg、每12小时1次，1～2 h内静脉滴注。应用伊曲康唑11例，200 mg、每12小时1次，48 h后改为200 mg、1次/d;氟康唑7例，首日剂量400 mg、1次/d，第2天起改为200 mg、1次/d，静脉滴注。1周后视病情或药敏结果调整所用药物。若真菌涂片和培养示阴性且临床状态改善，2周内停用抗真菌治疗;若培养示阳性，临床效果好则以标本中真菌孢子及菌丝消失、临床表现正常、肺部病灶基本吸收为停药指征;病情未控制则根据药敏更改抗真菌药。若真菌培养示阴性而病情进一步加重，则重新考虑诊断及治疗方案。本组36例持续经验性治疗，胸片或胸部CT示阴影大部吸收，2周内停药，临床疗效良好;9例根据药敏改为二性霉素B治疗，首次剂量 0.1 mg/kg，以后逐渐增至 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，疗程3～5周;5例改用卡泊芬净70 mg、第1天，第2天起50 mg、1次/d。47例均能控制病情，临床有效率达94.0%;另3例患者死亡(其中合并细菌感染2例)。

2.2 高危因素分析 见表1。

表1 晚期肺癌拟诊真菌感染的高危因素分析 例

3 讨论

近年来肺癌的发病率和病死率持续上升，已居我国恶性肿瘤之首。晚期肺癌患者约占80%，且多数伴有免疫力功能缺陷和呼吸功能障碍。真菌属条件致病菌［5］，可存在于正常人的皮肤和黏膜处，常在机体免疫力低下时造成机会性感染，尤其在晚期肺癌患者中易发，原因考虑如下:(1)伴有慢性基础疾病:晚期肺癌患者多有慢性基础疾病，如糖尿病、心血管疾病、肺炎、肺气肿等，造成多器官功能减退，机体内环境受到破坏;尤其是伴有慢性阻塞性肺疾病，该病可引起阻塞性通气功能障碍，气道狭窄，分泌物引流不畅，呼吸道防御能力低下，是真菌感染的危险因素。(2)放化疗的影响。放疗可导致放射性肺炎和肺间质纤维化，化疗药物的肺毒性减弱了肺组织局部防御能力，细胞免疫功能下降容易继发真菌感染。(3)营养状态:肿瘤本身是一种消耗性疾病，加上患者营养物质摄入不足、长时间卧床，血液及淋巴回流缓慢，机体代谢低下;若加上体内留置导管、护理不及时、室内空气流动小，则更易出现真菌感染。(4)不合理使用抗生素和糖皮质激素:抗生素能影响肠道合成B族维生素及机体蛋白质代谢，导致机体抵抗力下降、引发菌群失调，耐药菌大量繁殖。在肺癌化疗时常使用地塞米松、甲泼尼龙等激素，糖皮质激素可减少炎性细胞的趋化作用及毛细血管扩张，阻止炎性介质的释放，但影响多种抗炎蛋白的合成，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬处理，破坏淋巴细胞，使外周淋巴细胞减少并损伤浆细胞，抑制细胞免疫和体液免疫［6，7］。不合理使用抗生素和糖皮质激素使机体免疫力下降，寄生在口腔、上呼吸道的菌群变成致病菌而继发引起真菌感染。(5)病理类型:肺癌合并肺部真菌感染患者的病理类型以小细胞肺癌多见，其次鳞状细胞癌。小细胞肺癌和鳞状细胞肺癌的生长方式都是聚集性生长，临床以中央型多见。中央型肺癌常常导致气道狭窄，引起阻塞性肺炎、肺不张，痰不易咳出，引流不畅，容易继发真菌感染。此外，小细胞肺癌有神经内分泌功能，分泌一些活性介质，引起黏膜广泛损伤、充血水肿，血管通透性增加，加之恶性程度高，肿瘤生长快，易缺血、坏死、溃烂，导致外源性真菌乘虚侵入或内源性真菌大量繁殖而致病。(6)临床上忽视早期抗真菌治疗。近年随着对肺部真菌感染的认识与重视度的提高，临床上对于真菌感染的临床诊断和确诊诊断十分熟悉，但对于拟诊诊断较为忽视。对于伴有高危因素的患者应立即进行经验性抗真菌治疗，同时提高机体免疫力，如应用胸腺肽、干扰素及集落刺激因子以升高白细胞数量及增强白细胞抗病能力等［8］。

因此，在临床中应高度重视真菌感染的拟诊标准，及时经验性抗真菌治疗。晚期肺癌患者最常见的症状是咳嗽，血痰，胸痛，发热及气促，患者并发真菌感染后并无特异性，结合近年经验，以下为真菌感染的高危因素:(1)有较长时间的抗生素治疗史，尤其使用第3代头孢菌素、喹诺酮类、亚胺培南/多西他丁的患者，有报道此类药最易引起真菌感染［9］，提示我们在应用此类药物应格外慎重;(2)持续发热(超过1周);(3)不明原因的低氧或喘息发作;(4)不易咯出的拉丝粘稠痰;(5)积极抗细菌感染无效;(6)肺部体征和部位发生变化;(7)胸片短期内出现新的片状阴影;(8)持续的白细胞减少(低于2.0×109/L);(9)低白蛋白血症。

临床上主要的条件致病菌包括:念珠菌、隐球菌、毛霉菌及曲霉菌等，其中白色念珠菌最为常见，致病性最强，所以肿瘤住院患者一般以白色念珠菌感染为主［10］。尽管氟康唑抗真菌活性强［11］，主要用于白色念珠菌及新型隐球菌，药物相互作用小、毒性低，近年来作为临床抗真菌药的一线用药被广泛使用，但其耐药性也逐年增加，所以我们在临床中并不单选该药作为一线治疗。而伏立康唑对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉菌属、荚膜组织胞浆菌等敏感，适于严重真菌感染、急性侵袭性曲霉菌病、耐氟康唑念珠菌等，不良反应少、耐药性低。伊曲康唑也是广谱抗深部真菌感染的药物，尤其适于曲菌病。该研究临床上多使用伏立康唑作为经验性抗真菌治疗，同时进行真菌培养及药敏试验，确诊后选择敏感的药物行特异性治疗，疗效较好，可降低耐药性和病死率。

关于特异性治疗的药物中，两性霉素B是破坏真菌细胞壁的广谱治疗致命性深部真菌病的药物，敏感率最高，耐药率最低，但毒副反应大，特别是肾毒性大。临床多使用脂质体制剂(LAmB)，给药前用解热镇痛药、抗组胺药或激素，注意避光、静脉滴注4～6 h以上;首剂1～5 mg或0.02～0.1 mg/kg加5%葡萄糖内，滴注浓度不超过10 mg/100 ml，以后每日或隔日增加5 mg，最高剂量可达30～50 mg或0.6～1 mg/kg，总剂量1.5～3 g，疗程1～3个月或更长;中断治疗≥7 d，需重新小剂量(0.25 mg/kg)开始、渐递增。卡泊芬净对多种致病性曲霉菌属、念珠菌属敏感;对新型隐球菌、镰刀霉菌属、毛霉菌属无活性。适于侵袭性念球菌血症、侵袭性曲霉菌病。首日70 mg/d、之后50 mg/d，静脉滴注不少于1 h，严重肝损害患者避免使用。

综上所述，对晚期肺癌患者一定要保持易继发真菌性感染的警惕性，密切观察病情变化，定期复查胸片或CT和做痰真菌检查。若痰不易咳出、黏稠，伴有发热、肺部体征和部位发生变化、应用抗生素无效时，应考虑真菌感染的可能。根据临床经验及早采取措施，加用伏立康唑、伊曲康唑、氟康唑等抗真菌治疗，是减少进一步真菌感染及其病死率的有效措施。

1 Costa S F，Mafinho I，Araugo E A，et al.Nosocomial Fungemia:a 2-year Prospective Study.J Hosp Infect，2000，45:69-72.

2 郭明卫，彭文娟.常见深部真菌感染性疾病的研究进展.河北医药，2009，31:85-86.

3 Chen KY，Ko SC，Hsuch PR，et al.Pulmonary fungal infection:emphasis on microbiological spectra，patient outcome，and prognostic factors.Chest，2001，120:177-184.

4 中华内科杂志编辑委员会.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志，2005，44:554-556.

5 卢建平，张翊.医院内真菌感染临床分析.中华医院感染学杂志，2004，14:344-346.

6 史金英，张惠芬，袁德琴，等.慢性阻塞性肺病患者院内肺部真菌感染的临床分析.河北医药，2009，31:675-676.

7 孟凡敏，王秀延.肿瘤患者医院感染分析.中国基层医药，2010，17:480-481.

8 丁美琳，周礼.院内真菌感染相关危险因素分析.河北医药，2006，28:682-683.

9 马玉腾，吕翠环，孙志平，等.肺部疾病合并真菌感染79例分析.河北医药，2004，26:701.

10 Segal BH，Almyroudis NG，Battiwalla M，et al.Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broadspectrum antifungal agents and diagnostic adjuncts.Clin Infect Dis，2007，44:402-409.

11 陆一平，李晖，陈艳华，等.老年肺癌患者呼吸道深部真菌感染相关因素及防治对策.实用老年医学，2006，20:137-138.