氯沙坦逆转维持性血液透析患者左心室肥厚与炎症和氧化应激的关系

冯丽萍，刘同强＊，李娟娟，冯 曦，汤京华

（南京医科大学附属常州二院1．肾内科；2．肿瘤内科，江苏 常州213003）

大约2／3的维持性血液透析（MHD）患者伴有左心室肥厚（LVH），这些患者易出现心律失常、心肌缺血、脑卒中等各种并发症，严重影响患者的预后，决定着患者的生存率及死亡率［1］。氯沙坦是临床广泛应用的降压药物，可逆转高血压患者的LVH，减少心血管疾病发病率及死亡率［2］。本课题前期研究发现氯沙坦可改善MHD患者炎症及氧化应激状态［3，4］，但是否通过减轻MHD患者炎症及氧化应激状态的机制逆转LVH，目前仍不清楚，本研究主要观察氯沙坦（商品名：科素亚）干预MHD患者炎症及氧化应激状态与逆转LVH关系。

1 对象和方法

1．1 研究对象

选取本院血液净化中心伴有左心室肥厚的维持性血液透析患者（经心脏超声心动图证实，男性LVMI＞125g／m2、女性LVMI＞110g／m2），年龄28－70岁，平均（55±16．3）岁，透析时间＞0．5年，每周透析3次，每次4－5h，采用碳酸氢盐透析液；要求入选患者近一月未口服ARB和ACEI类降压药物；签署知情同意书。研究期间原降压药物根据血压情况增减，其余用药、透析方式及频率不变。研究期间存在严重营养不良、贫血及急性炎症者除外。

1．2 研究方法

1．2．1 研究分组 随机分为氯沙坦组和安慰剂组。

1．2．2 观察方法 根据血压，氯沙坦组患者服用氯沙坦50－100mg／d，根据血压调整原降压药用量（原降压药为α受体阻滞剂、β受体阻滞剂和／或钙离子拮抗剂等），安慰剂组口服原降压药物＋安慰剂或单独服用安慰剂，服药时间为6月，使所有患者血压尽量控制在正常范围，氯沙坦和安慰剂购自杭州默沙东公司。分别在治疗前、治疗后3月及6月时采用彩色多普勒超声心动图测定左心室舒张末期内径（LVDd）、舒张末期室间隔厚度（LVST）、舒张末期左心室后壁厚度（LVPWT）。每个数据测量3次，取其平均值。根据Devereux公式计算左心室重量指数（LVMI）和测量血压。

1．2．3 检测方法 分别在治疗前、治疗后3月及6月时测定患者在透析前（透析日）血清中hs－CRP和MDA的水平。血清hs－CRP测定采用免疫散射比浊法检测，血清MDA测定采用硫代巴比妥酸缩合反应，试剂盒均由南京建成生物技术公司提供。所有操作严格按照试剂盒说明进行。

1．2．4 统计学方法 全部数据采用SPSS 12．0统计软件进行分析处理。实验数据以¯x±s表示，采用ANOVA进行方差分析，相关分析采用直线相关分析。

2 结果

2．1 88例患者完成本研究，氯沙坦组48例，其中男28例，女20例；安慰剂组40例，其中男25例，女15例。

2．2 血压的变化氯沙坦组：治疗前（136．9±22．8）／（82．7±20．2）mmHg，治疗后3月（134．6±21．4）／（80．1±19．4）mmHg，治疗后6月（132．6±21．2）／（78．9±22．7）mmHg；氯沙坦组中，4人治疗前无高血压，实验过程中无低血压发生，对正常血压无明显影响。安慰剂组血压：治疗前（127．1±25．7）／（82．8±22．1）mmHg，实验后3月（133．1±24．4）／（83．9±22．7）mmHg，治疗后6月（135．3±26．7）／（82．5±23．7）mmHg。安慰剂组血压和氯沙坦组相比无明显差异（P＞0．05）；在研究期间，氯沙坦组和安慰剂组血压均无明显变化（P＞0．05）。

2．3 伴LVH的MHD患者治疗前后二维超声心动图参数的变化：氯沙坦组患者在服用氯沙坦后除LVDd无明显变化，LVST、LVPWT和LVMI均显著下降，并且这种改变在研究期间随时间延长愈明显（P＜0．01），其中氯沙坦组中无高血压者在服用氯沙坦后有同样变化。而安慰剂组在研究期间无明显变化（P＞0．05）。见表1。

表1 伴LVH的MHD患者二维超声心动图参数的变化（¯x±s）

2．4 炎症指标和氧化应激指标的变化 氯沙坦组患者血清hs－CRP和MAD水平在服用氯沙坦后均显著下降，并且这种改变在研究期间随时间延长愈明显（P＜0．01），其中氯沙坦组中无高血压者在服用氯沙坦后有同样变化。而安慰剂组在研究期间无明显变化（P＞0．05），见表2。

2．5 氯沙坦组患者LVMI变化与hs－CRP和 MAD变化的相关分析 氯沙坦治疗后6月，LVMI下降的数值与hs－CRP下降的数值具有相关性（r＝0．805，P＜0．01），LVMI下降的数值与 MAD下降的数值同样具有相关性（r＝0．778，P＜0．01）。

表2 MHD患者血清hs－CRP和MAD水平（¯x±s）

3 讨论

MHD患者，由于营养不良、血透内、外瘘的使用、反复的微量细菌或病毒感染，透析液、透析器生物膜等生物相容性问题的存在，血液与透析膜的相互作用、内毒素通过高通透性的透析膜反渗回体内等，它们通过持续低水平激活免疫系统，诱导炎症细胞合成和释放促炎因子，如IL－1β，IL－6和TNF－α，它们是机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要递质，能激活T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞等，异常增高会导致免疫功能紊乱，使机体长期处于慢性炎症和氧化应激状态［5－7］，能刺激成纤维细胞增殖，参与心室重构，导致左心室肥厚［8］。另外，MHD患者可产生过量的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），通过交感神经系统或对心脏直接作用使心肌肥厚［9］。AngⅡ作为肾素—血管紧张素系统（RAS）的最终效应者，其作用主要通过其AT1受体介导，它介导目前已知的大多数Ang的作用［10］：刺激血管收缩、促进细胞和基质增生；增加心肌收缩力，导致心肌肥厚；促进脑部释放抗利尿激素；刺激肾上腺释放醛固酮；抑制肾素的释放，增加肾小管对钠的重吸收，刺激血管收缩及前列腺素的释放［11］，以上因素均参与了左心室肥厚的形成。Fliser等［12］研究存在微炎症的高血压病人，通过多中心，前瞻性，双盲研究，发现奥美沙坦治疗组在6周后血清CRP、TNF、IL－6及MCP－l都有明显下降。Kovacs等［13］报道，心肌梗塞患者口服喹那普利10mg／d，用药至8周和12周，发现血清CRP和TNF－α水平下降，且内皮功能得到改善。有研究［14］显示：ARB类药物可与过氧化物酶体增殖物激活受体（结合，调节吞噬细胞的功能，ARB类药物还可阻滞C－C趋化因子2b型受体，干扰其在炎症部位招募单核细胞，从而直接调节机体的免疫系统，发挥抗炎症作用。RAS系统在氧化应激过程中也起重要作用，一般地，慢性肾衰竭患者体内都存在较高浓度的AngⅡ水平，在MHD患者AngⅡ水平可能进一步增加。AngⅡ可作用于血管内皮细胞，NADH或NADPH酶被激活，同时血管损伤部位的巨噬细胞、单核细胞也被激活，产生大量氧自由基，由此形成高的氧化应激状态［15］。氯沙坦是一种AngⅡ1型受体拮抗剂（ARB），从受体水平阻滞了AngⅡ的作用，而导致血管内皮细胞产生氧化应激水平降低。研究显示，血管紧张素转换酶基因敲除的小鼠可抗氧化应激和减少动脉粥样硬化的发生率［16］，说明了RAS系统在氧化应激过程中的重要作用。氯沙坦（Losartan）作为AngⅡ1型受体（AT1受体）特异的拮抗剂，也就消除了AngⅡ对血管的收缩作用、改善机体的慢性炎症和氧化应激状态［3，4］，引起心肌重构，逆转心室肥厚［17］。

本研究结果显示：服用氯沙坦治疗后LVPWT，LVST及LVMI均明显下降（P＜0．01），表明氯沙坦能有效改变左心室结构；氯沙坦组患者炎症和氧化应激状态在服用氯沙坦后均显著改善，并且这种改变在研究期间随时间延长愈明显，该组中5人治疗前无高血压，服用氯沙坦治疗后无低血压发生，并能有效改变左心室结构，逆转心室肥厚，改善炎症和氧化应激状态，并且在研究过程中两组患者的血压无差异，说明以上作用并不完全依赖降压来实现。氯沙坦组患者LVMI变化与炎症指标（hs－CRP）和氧化应激指标（MAD）变化进行相关分析发现，LVMI下降的数值与CRP下降的数值和MAD下降的数值均具有显著相关性，说明氯沙坦逆转心室肥厚的作用与改善患者炎症和氧化应激状态有关。

本研究中，氯沙坦并未完全逆转患者LVH，估计MHD患者发生LVH的原因是多因素的，氯沙坦只能对部分因素起作用，如控制血压，改善机体的慢性炎症和氧化应激状态等，是否还有其他机制参与，还需进一步研究。研究期间，无严重的药物不良反应出现，说明MHD患者使用氯沙坦是安全的，可能为治疗MHD患者LVH较理想药物之一，从而减少心血管病发病率和死亡率，提高患者的生活质量，延长寿命。

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