COPD患者血清hepcidin、sTfR测定在贫血并发症中的应用价值研究

高炎超，秦茵茵

（1．南方医科大学附属何贤纪念医院 呼吸内科，广东 番禺511400；2．广州医学院第一附属医院 呼吸内科，广东 广州510120）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一组慢性气道阻塞性疾病的统称，是老年患者的一种常见病和多发病［1］，流行病学调查研究显示COPD患者的死亡原因中并不主要是COPD所引起的肺部病变，大约30～50%的患者死于COPD的合并症，其中患者的贫血就是一个最常见的伴发疾病，约占了COPD患者的7．5～34%，贫血会加重COPD的病情和提高患者的重复住院率［2，3］，严重影响了患者的生活质量和给患者带来了沉重的经济负担。COPD患者贫血的机制极其复杂，目前尚未查明，现在普片认为是一种与炎症有关的慢性贫血［4］。因此本研究检测了COPD患者血清中铁调节素（hepcidin）和血清转铁蛋白受体（serum transfer－ring receptor，sTfR ）的表达，分析其与COPD相关性贫血的关系以及相关的临床意义。

1 材料和方法

1．1 临床病例资料

收集我院2008年12月～2010年12月收治的COPD患者104例。COPD的诊断参照1997年全国第二次肺心病专业会议制定的标准［5］：COPD的原发病变（吸入支气管舒张药后FEV1／FVC＜70%及FEV1＜80%）；其中男81例，女23例，年龄47～82岁，平均61．4±13．7岁。COPD患者根据我国的贫血标准［6］分为贫血组（24例）和非贫血组（80例）。所有患者无其他心血管疾病、支气管扩张、肝、肾等脏器慢性炎症性疾病，近期未服用过免疫抑制类药物。COPD贫血患者按血红蛋白浓度分为：轻度（Hb≥90g／L）、中度（90g／L＞Hb＞60g／L）和重度组（Hb≤60g／L）。另取在本院体检中心健康体检者30例作为对照组，所有所有受试者均签署知情同意书并获得本院伦理委员会批准。

1．2 血清hepcidin和sTfR表达水平的测定

采集所有受试者过夜空腹12h静脉血，3 000 r／min离心15min分离上清－80℃超低温冰箱保存待检。Hepcidin和sTfR酶联免疫分析试剂盒（ELISA）购自上海希美生物科技有限公司，严格按着试剂盒说明书操作，酶标仪（Bio－Rad，Model680）450nm波长处测定各孔的光密度值（OD值）。以标准品浓度为横坐标，所对应的OD值为纵坐标，绘制标准曲线，然后对照标准曲线根据血清样品的OD值计算hepcidin和sTfR的表达水平。

1．3 统计分析

数据应用SPSS12．0统计软件处理，实验数据以均数±标准差表示，两样本均数比较采用t检验，多组间均数比较采用方差分析，相关性分析使用Pearson相关分析，P＜0．05为统计学有显著性差异。

2 结果

2．1 各组受试者血清hepcidin和sTfR表达水平的比较

104例COPD患者中检测到24例贫血患者，发病率为23．1%（24／104）。健康对照（A）组、COPD（B）组和COPD合并贫血（C）组hepcidin的表达水平分别为21．33±5．26、29．46±8．57和41．02±11．34ng／ml，各组间存在显著性差异（F＝8．64，P＜0．05）。A、B和C组中sTfR的表达水平分别为19．21±3．77、27．68±5．72和37．94±8．61nmol／L，各组间亦存在显著性差异（F＝7．58，P＜0．05）。其中C组中hepcidin和sTfR的表达水平均显著高于B组（P＜0．05）。见下表1。

表1 3组受试者血清hepcidin和sTfR表达水平的变化

2．2 COPD不同程度贫血患者hepcidin和sTfR表达水平的比较

轻度、中度和重度组COPD伴发贫血患者hepcidin的表达水平分别为35．42±6．24、42．31±7．44和51．23±12．144ng／mL，各组间存在显著性差异（F＝7．64，P＜0．05）。上述各组中sTfR的表达水平分别为32．27±5．68、40．74±6．46和47．32±9．84nmol／L，各组间亦存在显著性差异（F＝7．42，P＜0．05）。见下表2。

2．3 COPD贫血患者贫血程度与hepcidin和sTfR表达水平的相关性分析

根据表2的结果Pearson相关性分析显示血清hepcidin表达水平与患者的血红蛋白水平呈负相关（r＝－0．574，P＜0．05），血清sTfR表达水平亦与患者的血红蛋白水平呈负相关 （r＝－0．535，P＜0．05），血清hepcidin和sTfR的表达水平呈正相关（r＝0．686，P＜0．01）。

表2 不同程度贫血COPD患者hepcidin和sTfR表达水平的变化

3 讨论

COPD伴发的贫血是一种慢性病贫血（anemia of chronic disease，ACD），慢性病贫血的致病原因主要有慢性感染、炎症、肿瘤和创伤等，而COPD疾病的病理基础就是小气道的慢性炎症，因此COPD伴发的贫血也被认为是一种炎症性贫血［7］。炎症性贫血往往会伴发铁调节素（hepcidin）的表达异常，Hepcidin是肝脏合成的由25个氨基酸肽组成一种调节激素，对机体铁稳态起重要负性调控作用，例如其可以抑制小肠铁的吸收，抑制铁的胎盘转运，抑制巨噬细胞对铁的释放［8，9］。Hepcidin的表达上调主要受到炎症刺激和铁超载所激发，例如炎症时血液中的炎症因子表达会上调，其中的白细胞介素－6可以激活JAK－STAT信号转导通路，使STAT3蛋白进入细胞核发挥转录因子的作用，结合hepcidin上游的启动子区促进hepcidin的表达增加，血液中升高的hepcidin可以通过相应的机制导致血清铁的减少，引起机体的缺铁性贫血［10］。本研究显示COPD合并贫血患者中hepcidin表达水平出现了显著的升高，并且其与贫血的严重程度呈正相关，说明了hepcidin表达水平的上调参与了COPD贫血的致病。

血清转铁蛋白受体（serum transfer－ring receptor，sTfR）是一个新的铁状况监测和铁缺乏筛检的重要的指标，sTfR主要表达于晚幼红细胞细胞膜表面，当血清铁缺乏时，血红蛋白的合成原料减少，骨髓红系造血细胞生成受阻，sTfR就会从晚幼红细胞表面大量脱落进入血液，使血清中sTfR的表达增加［11－16］。 本 研 究 显 示 COPD 合 并 贫 血 患 者 中sTfR表达水平出现了显著的升高，说明了COPD贫血患者组织和细胞可利用的铁减少，相关性分析显示COPD贫血患者中血清hepcidin和sTfR的表达水平呈正相关，提示了sTfR的增多，是因为hepcidin的表达上调所导致的铁代谢异常所引起。

综上所述，本研究显示COPD贫血患者出现了hepcidin显著性的升高和继发性的sTfR表达增多，其所导致的机体可利用铁减少可能是COPD相关性贫血的主要成因，Hepcidin有望成为COPD相关性贫血的一个新的治疗靶点，或者是疗效的监控指标。

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