半胱氨酸蛋白酶抑制剂Ｃ在脓毒症的阳性率及预后意义

王军宇 李春盛

【摘要】目的 探讨急诊抢救室脓毒症（sepsis）、全身炎症反应总综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）与非SIRS患者半胱氨酸蛋白酶抑制剂C (cystainC, Cys-C)阳性检出率的差异； Cys-C与APACHE（acute physiology and chronic health evaluation）Ⅱ评分的相关性及对于死亡预后的意义。方法 选取2008年10月到2009年10月在北京朝阳医院急诊抢救室救治的患者250例，排除存活不足24 h者。将所有入选病例分为3组：非SIRS组（n=74）、SIRS组（n=121）及脓毒症组（n=55），检测3组病例的Cys-C水平并评估APACHEⅡ评分，计算Cys-C＞830 ng/ml的检出率并进行比较。统计3组病例的28d病死率，研究Cys-C、APACHE Ⅱ评分对于3组病例28d病死率的预测价值。结果 Cys-C的阳性检出率在脓毒症组与非SIRS组之间差异有统计学意义（41.38% vs. 13.57%，P=0.007），SIRS组与非SIRS组之间比较，差异具有统计学意义（32.79% vs. 13.57%, P=0.005），但在脓毒症组与SIRS组之间差异无统计学意义（41.38% vs. 32.79%, P=0.346）。脓毒症组、SIRS组患者28d病死率与非SIRS组比较,差异具有统计学意义（41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2%, P＜0.05）。脓毒症组患者Cys-C与APACHE Ⅱ评分有良好正相关（P＜0.0001）。Cys-C与APACHE Ⅱ评分是脓毒症组28d死亡的独立预测因素。结论 SIRS患者和脓毒症患者Cys-C阳性率较非SIRS患者明显升高，并且脓毒症患者Cys-C是预后不良的指标。

【关键词】半胱氨酸蛋白酶抑制剂C；APACHE Ⅱ评分；全身炎症反应综合征；脓毒症;病死率

The positive detection rate of cystatin C in patients with sepsis and its prognostic significance WANG Jun-yu,LI Chun-sheng. Emergency Department, Beijing Chaoyang Hospital of the Capital Medical University，Beijing 100020，China

Corresponding author：LI Chun-sheng，Email：lcscyyy@sohu.com

【Abstract】Objective The difference of Cys-C (serum cysteine proteinase inhibitor C) among sepsis group, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) group, and non-SIRS group were explored in this study. The significance of mortality and the relationship between Cys-C and acute physiology and chronic health evaluation（APACHE）Ⅱ score were under discussed.Methods After excluding the individual whose survival less than 24 hours, two hundred and fifty patients sought medical care in the emergency department of Beijing Chaoyang Hospital of the Capital Medical University were selected as samples from October 2008 to October 2009. They were classified into three groups: SIRS group (n=121), non-SIRS group (n=74) and sepsis group (n=55). The serum Cys-C level and APACHEⅡ score were determined for each patient. The positive detection rate of Cys-C (>830 ng/ml) was calculated and then a 28-day mortality was recorded according to this study result. The positive detection rate and 28-day mortality were also compared with chi-square test. The prognostic values of Cys-C, APACHEⅡ score for the 28-day mortality were evaluated by logistic regression analysis. Results There was significant change observed between sepsis group and non-SIRS group (41.38% vs. 13.57%， P=0.007 ) for the positive detection rate of Cys-C, as well as that between SIRS group and non-SIRS group (32.79% vs. 13.57%, P=0.005). However, a contrary result was obtained when compared sepsis group with SIRS group (41.38% vs. 32.79%, P=0.346）). Significant difference was noticed in the 28-day mortality of the patients from sepsis group and SIRS group in comparison to those of non-SIRS group (41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2%, P＜0.05). Cys-C level in patient with sepsis indicated a positive correlation to APACHE Ⅱ score (P＜0.0001). Conclusions The positive rate of Cys-C in SIRS group and septic group were significantly higher than that of non-SIRS patients, and this is an index for poor prognosis in sepsis patients.

【Key words】Serum cysteine proteinase inhibitor C; Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ score; Systemic inflammatory response syndrome;Sepsis; Mortality

血清Cys-C是反映肾小球滤过率（glomerular filtration rate ,GFR）的指标，它的质量浓度可以用来评估GFR，特别是在早期GFR轻度下降的时^［1-5］。但血清Cys-C在脓毒症引起的肾功能损害中的应用及其对预后的价值并不清楚。本试验的目的是通过比较急诊室非SIRS、SIRS和脓毒症患者血清Cys-C阳性检出率，探讨Cys-C水平对这些患者预后的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年10月至2009年10月在首都医科大学附属北京朝阳医院急诊抢救室救治的患者250例（已排除存活不足24 h者），其中176例符合2001年华盛顿国际脓毒症定义会议制定的SIRS诊断标准^［6］。由感染所致的SIRS患者归为脓毒症组，共55例，其中男29例，女26例，年龄范围18～92岁,年龄(69.03±13.51)岁。符合SIRS诊断，但没有感染证据的患者归为SIRS组，共121例，男73例，女48例，年龄范围16～89岁，年龄(69.58±10.56)岁。余74例不符合SIRS诊断归入非SIRS组，其中男42例，女32例，年龄范围20～90岁，年龄(70.19±7.87)岁。

1.2 数据收集

所有病例在入选即刻进行基础数据收集，包括年龄、性别、既往病史、生命体征以及Cys-C质量浓度，并在24 h内进行APACHEⅡ评分。入选即刻卧位自肘静脉采血2 ml送化验室由专职化验员检测Cys-C，采用定量夹心酶联免疫技术检测Cys-C，检测试剂由美国ADL公司生产的原装试剂(试剂批号XP3101)，正常值(520～830) ng/ml，以Cys-C＞830 ng/ml为阳性标准。

1.3 研究终点

对所有病例进行电话及复习病案随访，以患者28d存活或死亡为终点，记录存活和死亡病例数。

1.4 统计学方法

所有数据均使用SPSS 11.5软件处理。血清Cys-C浓度、APACHE Ⅱ评分均为非正态数据，采用中位数（25%～75%分位数）描述。正态数据采用均数±标准差（x±s)表示。阳性率和病死率的比较采用卡方检验用logistic回归分析确定预测死亡的独立因素。使用spearman等级相关的方法分析Cys-C和APACHE Ⅱ评分之间的相关性。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入选病例的基本情况

非SIRS组、SIRS组与脓毒症组患者年龄和性别组比较无统计学差异，基础疾病除慢性阻塞性肺疾患急性发作和各组APACHEⅡ评分以外，其余差异均无统计学意义,见表1。

2.2 血清Cys-C阳性检出率

3组病例血清Cys-C的阳性检出率及其比较结果如图1所示，Cys-C阳性检出率在脓毒症组与非SIRS组之间差异具有统计学意义（41.38% vs. 13.57%，P＜0.01），SIRS组与非SIRS组之间差异具有统计学意义（32.79% vs. 13.57%, P＜0.05）；而在SIRS组和脓毒症组之间差异无统计学意义（P=0.346）。

2.328d病死率

Cys-C阳性时，3组病例的28d病死率比较结果如图2所示。脓毒症组28d病死率最高，非SIRS组最低，SIRS组居中。脓毒症组、SIRS组患者28d病死率与非SIRS组比较差异具有统计学意义（41.6% vs. 17.2%, P＜0.01；36.91% vs. 17.2 %, P＜0.05）而脓毒症组与SIRS组28d病死率差异无统计学意义（P=0.267）。

2.4 血清Cys-C与APACHE Ⅱ评分之间的相关性

各组中Cys-C、APACHE Ⅱ评分之间相关性如表2所示。脓毒症组的Cys-C与APACHE Ⅱ评分之间具有良好的正相关（P＜0.01），非SIRS组和SIRS组，Cys-C與APACHE Ⅱ评分之间没有相关性（P值分别为0.084和0.132），见表2。

2.5 Cys-C、APACHE Ⅱ评分与28d病死率的关系

应用Logistic回归分析显示，各组APACHE Ⅱ评分均是28d病死率的独立预测因素，Cys-C在脓毒症组是28d病死率独立预测因素。回归系数有统计学意义，并为正值，说明随着APACHEⅡ评分、Cys-C的增加，28d病死率呈升高趋势，详见表3。

2.6 Cys-C、APACHE Ⅱ评分预测28d病死率曲线下面积

脓毒症组APACHEⅡ评分预测28d病死率曲线下面积(AUC)为0.78（95%CI=0.723～0.892），Cys-C预测28d病死率的AUC为0.67（95% CI=0.627～0.784），APACHE Ⅱ评分在对死亡预测价值较Cys-C高（P=0.038），见图3。

3 讨论

在急诊工作实践中，脓毒症是临床上常见且预后差异较大的危重疾病。脓毒症易导致MODS，特别是易出现急性肾功能损害^［7］。故此类患者可能存在潜在的危重疾病，有进展恶化的可能。

1985年，血清Cys-C被首次报道可作为评价肾小球滤过功能的指标^［8］。随后Cys-C作为肾功不全早期的内源性标记物的研究受到广泛重视，但是对于脓毒症所致肾功能损害标志物的研究重点多放在ICU病房中，已经进展到疾病晚期，得出的结论与临床救治意义有限^［9-13］。在急诊临床实践中，很多患者同时患有多种疾病，特别是老年患者有多种慢性疾病同时存在，对于这种混杂因素很多的患者，上述研究的结论是否适用还不清楚。如果血清Cys-C在脓毒症患者中阳性率较高并能较好的预测病死率，这将对急诊的临床工作有积极影响。

血清Cys-C是一种小分子蛋白质，相对分子质量为1330，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂(CPIs)家族中的一员，由120个氨基酸残基组成，由所有的有核细胞以恒定的速率产生^［11］。与其他低分子蛋白质一样，Cys-C有稳定的生成速度及循环水平，不受其他病理状态的影响；可以自由通过肾小球滤过，由近曲肾小管上皮細胞分解代谢。

本研究发现脓毒症、SIRS患者Cys-C阳性检出率较非SIRS组患者显著增高，因为Cys-C生成速度及循环水平稳定，不受其他病理状态的影响，故不能用其产生增多解释，而应考虑为炎症导致肾功能损害，肾小球滤过率减低，血清Cys-C排出减少导致。包括各种原发疾病触发全身炎症反应导致多种炎症介质释放，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等，肾脏也是炎症因子首要攻击的靶器官之一；同时这些炎症介质通过诱发全身血流动力学异常，导致肾脏缺血低灌注，动脉舒张与诱导性一氧化氮合酶(iNOS)表达上调有关，iNOS也造成脓毒症时血管床对升压物质的抵抗等多因素作用的结果^［13］。

由于在多数的研究中，患者的入选标准不同，评价肾功能的指标不同，因此血清Cys-C是否是死亡的独立预测因素还仍在争论中。Ahlstrom 等^［14］研究发现，Cys-C升高虽同住院病死率相关，但却不是死亡的独立危险因素。石海鹏等^［15］对98例急性肾损伤患者研究发现，在死亡组血清Cys-C水平明显高于存活组。本研究发现在SIRS组及非SIRS组中，仅有APACHE Ⅱ是28d病死率的预测因素。而在脓毒症组中，APACHE Ⅱ评分及血清Cys-C均是28d死率的独立预测因素，同时APACHE Ⅱ评分预测28d死率的ROC曲线下面积0.758（95%CI=0.627～0.814），Cys-C预测28d病死率的ROC曲线下面积0.635（95%CI=0.584～0.739），两者比较P=0.038。表明APACHE Ⅱ评分预测死亡的价值更高。这可能与APACHE Ⅱ评分包含更多的患者信息，能更全面地评价脓毒症患者病情的严重程度，预测患者的死亡危险。在脓毒症组血清Cys-C与APACHE Ⅱ评分之间具相关性，两者的相关系数(r=0.173, P＜0.01），但在SIRS组及非SIRS组中均无相关性，表明Cys-C与APACHE Ⅱ评分仅在脓毒症组存在相关性，这可能是因为血清Cys-C由有核细胞产生，更多的用于早期肾损伤的监测，而APACHE Ⅱ评分涉及多个系统，其中包括肾功能，更能全面反映患者整体状况并预判患者的预后方面。

流行病学研究报道，在一般脓毒症患者，急性肾功能衰竭的发生率约为19%；在严重脓毒症约为23%；在血培养阳性的脓毒症休克者可高达51%，其中43%～50%的患者需要接受肾脏替代治疗^［16］。脓毒症触发全身炎症反应导致多种炎症介质释放，引起血流动力学异常，诱发多器官功能衰竭，同时循环中的多种炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等）直接或间接的损伤肾脏，降低肾小球滤过率，严重者导致循环衰竭，启动多器官功能障碍。28d随访观察结果表明，与传统评价肾功能的指标相比，Cys-C能更早发现脓毒症导致肾功能损害，早期干预与治疗。这与李强等 ^［17］对休克患者发生急性肾损伤时血清标记物变化的报道相一致，可能是由于Cys-C的相对分子质量大于SCr，同时带正电荷，在肾损伤早期影响Cys-C滤过，从而导致Cys-C升高早于SCr。

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（收稿日期：2012-02-26）

（本文编辑：何小军）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2012.08.014

作者单位：100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科

通信作者：李春盛，Email: lcscyyy@sohu.com

中华急诊医学杂志2012年8月第21卷第8期Chin J Emerg Med,August 2012,Vol.21,No.8

P858-862